《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》是北京大基康明醫療設備有限公司於2010年10月27日申請的專利，該專利的申請號為201010527457X，公布號為CN102452873A，授權公布日為2012年5月16日，發明人是曾駿、孫啟銀。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》涉及一種含碳或氧同位素化合物及其製備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的套用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機體內的分布或代謝圖像中的套用、包含該含碳或氧同位素化合物的組合物。該含碳或氧同位素的化合物的製備方法為，利用射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為20兆電子伏特至430兆電子伏特，在不破壞化合物分子結構的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應產生碳或氧正電子核素，從而製造得到含碳或氧同位素的化合物。將該發明得到的化合物用於有機體中，可以明確標記化合物在有機體內的分布和代謝狀況。
2016年12月7日，《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物
- 公布號：CN102452873A
- 授權日：2012年5月16日
- 申請號：201010527457X
- 申請日：2010年10月27日
- 申請人：北京大基康明醫療設備有限公司
- 地址：北京市經濟技術開發區永昌北路11號
- 發明人：曾駿、孫啟銀
- Int.Cl.：C07B59/00(2006.01)I；C07H15/252(2006.01)I；C07H1/00(2006.01)I；C07D501/36(2006.01)I等
- 代理機構：北京銀龍智慧財產權代理有限公司
- 代理人：鐘晶
- 學校類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,發明原理,實施案例,榮譽表彰,
專利背景
由正電子發射斷層顯像（簡稱為PET）、閃爍分層攝影儀（簡稱DS）和單光子發射計算機斷層顯像（簡稱為SPECT）代表的核醫學檢查在診斷多種疾病（包括心臟病和癌症）中是有效的。這些技術包括給予病人標記有特定的放射性同位素的藥劑（簡稱為放射性藥物），接著檢測從該藥劑直接或者間接發射的γ-射線。核醫學檢查和其他檢查技術相比，它不僅對疾病有高度特異性和敏感性，而且具有提供有關病變功能信息的優點。
截至2010年10月，公開了一系列放射性鹵素標記的胺基酸化合物，包括[F]1-氨基-3-氟代環丁烷羧酸（以下稱作[F]FACBC），它已經被設計為新型放射性藥物，並且正對它的臨床套用進行檢驗（專利檔案1以及非專利檔案1和2）。作為用於高度增生性腫瘤的診斷藥劑，[F]FACBC被認為是有效的，原因是它具有特異地被胺基酸輸送劑吸收的特性。
作為生產[F]FACBC，包括：提供1-（N-（叔丁氧基羰基）氨基）-3-[（（三氟甲基）磺醯基）氧]-環丁烷-1-羧酸甲酯作為標記性前體，用放射性氟取代的該前提3位上的三氟甲磺酸基團，和使所得化合物經歷酸性條件進行去保護（專利檔案1以及非專利檔案1和2）。
專利檔案1：日本特表專利No.2000-500442。
非專利檔案1：Jonathan Mcconathy等人；“Improved synthesis of anti-[F]FACBC：improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.”，Applied Radiation and Isotopes，（荷蘭），2003，58，p.657-666。
非專利檔案2：TimothyM.Shoup等人，“Synthesis and Evaluation of [F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic AcidtoImage Brain Tumors.”，The Journal of Nuclear Medicine，1999，40，p.331-338。
然而，含有[F]的標記化合物，在生產成本方面昂貴，只能夠限於有限的一些化合物，即，只有化合物中的某些基團被氟、碳等取代之後才可以進行標記。
發明內容
專利目的
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》所要解決的技術問題在於，提供含碳或氧同位素的化合物（也稱為含有碳或氧的標記化合物，或者稱為標記含碳或氧同位素的化合物，為了簡便起見，《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》中簡稱為含碳或氧同位素的化合物）及其製備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子成像中的套用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機體內的分布或代謝圖像中的套用、包含該含碳或氧同位素的化合物的組合物。
技術方案
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第1個技術方案是，一種含碳或氧同位素的化合物的製備方法，其特徵在於，利用高能電子加速器、質子、重離子或中子治療設備所產生的射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為20兆電子伏特至430兆電子伏特，在不破壞化合物分子結構的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應產生碳或氧正電子核素，從而製造得到含碳或氧同位素的化合物。
通過《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第1個技術方案，可以對任何含碳或氧化合物進行這樣的操作，以產生C或O等正電子核素，從而製造得到含碳或氧等同位素的化合物，將得到的含碳或氧等同位素的化合物注射於有機體中，通過PET等方法來獲得含碳或氧同位素的化合物在有機體內的分布和代謝圖像，可以明確標記化合物在有機體內的分布和代謝狀況。
也就是說，《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》的方法不再僅僅針對於含有F等原有的化合物，對於所有的含碳或氧等元素化合物都可以套用該方法，從而可以方便快捷地完成檢測。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第2個技術方案是對第1個技術方案的改進，改進之處在於，所述碳或氧正電子核素為C或O，是直接照射含碳或氧化合物產生的。
射線在達到一定能量之後才能夠使得含碳或氧等元素化合物中的C形成C，O形成O等同位素。碳的同位素和氧的同位素不止一種，這裡優選與C和O中子數最接近的同位素即可
另外，《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》人發現，只要高能射線的能量在20兆電子伏特至430MEV，就可以實現從C形成C、O形成O等元素的轉變。兆電子伏特代表兆電子伏特，是英文“millionelectronvolts”的簡寫。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第3個技術方案是對第1或2個技術方案的改進，改進之處在於，所述含碳或氧同位素化合物為能夠用於人或動物的藥物。
阿黴素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、卟啉和帕米磷酸二鈉等所有使用於人或動物的一切藥物分別作為經常使用的含碳或氧等元素化合物，都是可以用於《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》的製備方法中的。《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第4個技術方案是對第1～3個技術方案的任一技術方案的改進，改進之處在於，所述能夠用於人或動物的靜脈注射藥物選自：阿黴素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、卟啉和帕米磷酸二鈉中的至少一種。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第5個技術方案是一種標記含碳或氧等同位素的化合物，該標記含碳或氧等同位素的化合物是利用第1～4個技術方案的任一製備方法所製備得到的。
通過上述方法製備得到的標記含碳或氧等同位素的化合物，將該標記含碳或氧等同位素的化合物注射於有機體中通過PET等方法來或者標記含碳或氧等同位素的化合物在有機體內的分布和代謝圖像，可以明確標記化合物在有機體內的分布和代謝狀況。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第6個技術方案是一種含有標記含碳或氧等同位素化合物的組合物，包括第5個技術方案所述的標記含碳和氧等同位素的化合物。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第7個方案是對第6個技術方案的改進，改進之處在於，還包括藥學上可以接受的載體或者賦形劑。為了藥學上的需要或者檢查上的需要，上述組合物優選還包括藥學上可以接受的載體或者賦形劑。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》的提供的第8個技術方案是利用第5個技術方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在正電子等成像中的套用。
在正電子等成像中的套用過程中，可以包括藥學上可以接受的載體或者賦形劑。
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的第9個技術方案是利用第9個技術方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在獲得含碳或氧等同位素的化合物在有機體內的分布或代謝圖像中的套用。
有益效果
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》的製備方法或者標記含碳或氧等同位素的化合物，還具有如下有益的技術效果：
1、與2010年10月前同位素生產方法不同，採用光核反應模式生產C或O等正電子核素；
2、與2010年10月前的標記技術不同，不必用繁瑣的標記技術；
3、適用於任何含碳或氧等元素化合物的標記，無化合物結構方面的限制；
4、標記化合物時，無需改變化合物的化學結構；
5、照射後能快速進行正電子成像，操作簡便易行；
6、可以同時標記結構不同的化合物組合文庫，進行體內高通篩選；
7、C或O正電子等核素半衰期短，顯像後放射性污染低，環保；
8，該技術套用於提供PET、DS等核素檢查的藥物。
9、該技術套用於藥物治療檢測和藥物研究開發，大大縮短檢測和研發周期和節約成本。
通過《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》提供的技術方案，可以對任何含碳或氧等元素的化合物進行照射20-430兆電子伏特的X射線、質子、中子、和重離子射線，以產生C或O等正電子核素，從而製造得到含碳或氧等同位素的化合物，將得到的含碳或氧等同位素化合物注射於有機體中通過PET等方法來獲得含碳或氧等同位素化合物在有機體內的分布和代謝圖像，可以明確化合物在有機體內的分布和代謝狀況。
技術領域
《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》涉及一種含碳或氧同位素化合物及其製備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的套用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機體內的分布或代謝圖像中的套用、包含該含碳或氧同位素化合物的組合物。
權利要求
1.一種含碳或氧同位素的化合物的製備方法，其特徵在於，利用高能電子加速器、質子、重離子或中子治療設備所產生的射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為20兆電子伏特至430兆電子伏特，在不破壞化合物分子結構的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應產生碳或氧正電子核素，從而製造得到含碳或氧同位素的化合物。
2.根據權利要求1所述的含碳或氧同位素的化合物的製備方法，其特徵在於，所述碳或氧正電子核素為C或O。
3.根據權利要求1或2所述的含碳或氧同位素的化合物製備方法，其特徵在於，所述含碳或氧同位素的化合物為能夠用於人或動物的藥物。
4.根據權利要求3所述的含碳或氧同位素的化合物製備方法，其特徵在於，所述能夠用於人或動物的藥物選自：阿黴素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、卟啉和帕米磷酸二鈉中的至少一種。
5.根據權利要求1～4中任意一種方法所獲得的含碳或氧同位素的化合物。
6.一種含有含碳或氧同位素的化合物的組合物，其特徵在於，包括權利要求5所述的含碳或氧同位素的化合物。
7.根據權利要求6所述的組合物，其特徵在於，還包括藥學上可以接受的載體或者賦形劑。
8.一種利用權利要求5所述的含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的套用。
9.一種利用權利要求5所述的含碳或氧同位素化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機體內的分布或代謝圖像中的套用。
實施方式
發明原理
所有有機化合物、生物分子都含碳原子（C原子）等元素，當X線、中子、質子和重離子射線等能量達到一定程度（通常要求20兆電子伏特以上），光子能將光子俘獲截面大的C或O原子核內的一個中子敲除，形成C或O等正電子核素，此過程稱為光核反應（光核反應式如下）。經過光核反應，化合物自然標記了C等正電子核素，形成了標記化合物，而化合物的結構沒有發生任何改變。C或O等正電子核素通過俘獲周邊電子，以兩個方向相反的511KeV的gamma光子（γ光子）釋放能量，成對的gamma光子可以通過正電子顯像設備顯像。
光核反應式：C（gamma，n）C。
下面介紹《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》中對含碳等元素的化合物進行標記的一般過程。
對含碳等元素化合物進行標記的一般過程包括：將要標記的含碳等同位素的化合物，或者化合物組合物，置於樣品合格的包裝物中，注意樣本不能含水。將樣本置於鉛罐等器皿內內，放置於射線束流出口處。打開鉛罐蓋子或置於專門設定內，用20兆電子伏特以上最好為30兆電子伏特以上的射線，照射劑量根據所需量來確定。
實施案例
實施例1
該實施例關於抗腫瘤藥物阿黴素對心肌損傷的實驗。
該實施例的具體過程為：取3mg阿黴素，50兆電子伏特照射30Gy（戈瑞），照射後螢光分析阿黴素結構未發生任何改變。照射後，阿黴素分子上的C原子轉變為C正電子核素，O原子轉變為O正電子核素，將帶有C正電子核素和O正電子核素的阿黴素通過SD大鼠（遠交群大鼠）尾靜脈注射後，可以觀察到心臟聚集阿黴素。
實施例2
該實施例關於抗炎藥物的體內分布研究。
頭孢哌酮鈉是一種親炎症病灶抗生素，50兆電子伏特照射30Gy後，頭孢哌酮鈉分子上的C原子轉變為C正電子核素，O原子轉變為O正電子核素，將C和O標記的頭孢哌酮注射體內，PET/CT（CT是計算機斷層顯像的簡稱）顯示在有炎症的SD大鼠的右腿明顯聚集頭孢哌酮，而正常對照的左腿幾乎無頭孢哌酮分布。
實施例3
該實施例關於葡萄糖在大鼠體內的代謝研究。
葡萄糖是為機體提供能量的主要化合物之一，50兆電子伏特照射30Gy後，葡萄糖分子上的C原子轉變為C正電子核素，O原子轉變為O正電子核素，將C和O標記的葡萄糖注射體內，PET/CT顯示心肌、骨骼肌、肝臟代謝葡萄糖，代謝產物通過腎臟排出到膀胱。
實施例4
該實施例關於體內卟啉合成顯像研究。
卟啉在機體內發揮著重要功能，了解卟啉在機體內合成情況對研究機體生理、生化和疾病有重要意義。5-ALA是卟啉合成的前體化合物，50兆電子伏特照射30Gy後，5-ALA分子上的C原子轉變為C正電子核素，O原子轉變為O正電子核素，將C和O標記的5-ALA注射體內，PET/CT顯示肝臟是卟啉合成的主要臟器。
5-ALA的結構式
實施例5
該實施例關於骨骼代謝的研究。
膦酸類化合物能參與骨骼代謝，修復骨骼損傷，緩解炎症作用，因此起到止痛效果。博寧是臨床常用的骨止痛藥物。50兆電子伏特照射30Gy後，博寧分子上的C原子轉變為C正電子核素，O原子轉變為O正電子核素，將C和O標記的博寧注射體內，PET/CT顯示博寧主要分布於骨骼中。
從以上實施例可以看出，對於各種藥物在有機體內的分布情況，利用《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》的標記含碳化合物均可以進行成像，為藥物開發和臨床診斷提供了便利條件。
在《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》中，可以單獨使得化合物中的C原子轉變為C正電子核素，或者單獨使得化合物中的O原子轉變為O正電子核素，只要適當調整轉變的條件即可。只要能夠達到標記的效果，就沒有特殊的要求。
榮譽表彰
2016年12月7日，《含碳或氧同位素化合物、製備方法、套用以及組合物》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
