《含位阻基團手性二胺為配體的抗腫瘤鉑(II)配合物研究》是依託東南大學，由苟少華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：含位阻基團手性二胺為配體的抗腫瘤鉑(II)配合物研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：苟少華
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
以手性反式1,2-環己二胺為起始物，在保持原有手性中心構型的情況下，合成兩類手性二胺配體，一類是於一個氨基氮原子上選擇性地引入一個作為位阻基團的取代基；另一類是於一個氨基氮原子上選擇性地引入兩個作為位阻基團的取代基(相同或不同)，將如此得到的手性二胺配體結合不同類型的陰離子配體與鉑(II)離子配位，製備若干種具有位阻基團的手性鉑(II)配合物。對這些鉑配合物進行體外抗腫瘤活性評價，確定其抗瘤譜並考察它們與順鉑類藥物的交叉耐藥情況，探究不同配體、不同位阻、不同手性構型化合物之間抗腫瘤活性的差異，研究活性化合物在腫瘤細胞的積累、誘導細胞凋亡以及與DNA的作用，比較該類含位阻基團鉑配合物與現有藥物順鉑和奧沙利鉑抗腫瘤生物作用機制的異同。對得到的高活性化合物進行體內抗腫瘤活性試驗和初步毒性評價，篩選出針對國內高發腫瘤具有有效治療作用、毒性較低且可能具有抗順鉑耐藥的候選藥物。
結題摘要
順鉑作為化療的主要藥物已得到廣泛的臨床套用，但其嚴重的毒性和耐藥性限制了其套用。本項目基於奧沙利鉑具有一定的克服順鉑耐藥的特性，以其載體配體手性反式1,2-環己二胺為骨架，在保持原有手性中心構型的情況下，通過在氨基氮原子上引入作為位阻基團的取代基，設計合成了幾種手性二胺。將如此得到的手性二胺配體結合不同類型的陰離子配體與鉑(II)離子配位，製備了若干種具有位阻基團的手性鉑(II)配合物。對這些鉑配合物進行了體外抗腫瘤活性評價，考察了含有位阻的代表性化合物克服順鉑耐藥的能力，探究了不同配體、不同位阻、不同手性構型化合物之間抗腫瘤活性的差異，研究了活性化合物在腫瘤細胞的積累、誘導細胞凋亡、周期阻滯以及與DNA的作用，比較了含位阻基團鉑配合物與現有藥物順鉑和奧沙利鉑抗腫瘤生物作用機制的異同。通過將具有位阻的環己二胺拓展到手性二環[2,2,2]辛烷-7, 8-二胺，得到了一系列橋環為位阻的鉑配合物。發現幾乎所有化合物對所測試的癌細胞具有細胞毒活性，且（R,R）構型鉑配合物的活性要優於其對映異構體（S,S）構型。由於化合物的位阻，阻止了含硫生物分子的進攻，在一定程度上克服了順鉑的耐藥性；由於形成不同於順鉑的Pt-DNA加合物，克服了因結構類似導致的交叉耐藥，增加了抗腫瘤活性。利用生物與化學等實驗手段研究了手性橋環二胺鉑(II)配合物的抗腫瘤作用機制。 利用3-羰基-1,1-環丁二羧酸與氨結合獲得的鉑(II)配合物具有很好體內外抗腫瘤活性，藥效與順鉑和奧沙利鉑相當，且還能夠在一定程度克服順鉑耐藥，將其作為候選藥物進行了臨床前研究。此外，鑒於設計合成的二胺配體具有光學活性，我們將相關配體直接作為手性催化劑或將它們與過渡金屬離子結合構成催化體系，套用於常見的Henry和Adol不對稱催化模板反應中，發現有的配體表現出了良好的催化活性。
