吡非尼酮

吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，化學名為5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮，是一種白色或淡黃色結晶性粉末。其能夠防止和逆轉纖維化和瘢痕的形成；由日本鹽野義於 2008 年上市，已獲得美國食品藥品監督管理局批准，是第一個通過重複、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證明對特發性肺纖維化( IPF) 有一定療效的藥物；且該藥在腎間質纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效；同時還在腎臟疾病( 局灶性節段性腎小球硬化症) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多發性神經纖維瘤、青少年 I 型多發性神經纖維瘤和叢狀神經纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面有廣泛套用。

基本介紹

• 中文名：哌非尼酮
• 外文名：pirfenidone
• 中文別名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮
• CAS號：53179-13-8
• 分子式：C12H11NO
• 分子量：185.22200

化合物

基本信息

中文名稱：哌非尼酮

中文別名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮；吡非尼酮;

英文名稱：pirfenidone

英文別名：5-Methyl-N-phenyl-2-1H-pyridone；amr-69；S-7701； 5-Methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone；5-methyl-1-phenyl-pyridin-2-one；5-methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenylpyridin-2(1H)-one；TORASEMIDETECHPIRFENIDONE； 5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one；

CAS號：53179-13-8

分子式：C₁₂H₁₁NO

分子量：185.22200

精確質量：185.08400

PSA：22.00000

LogP：2.14590

物化性質

密度：1.137 g/cm3

熔點：96-97ºC

沸點：329.1ºC at 760 mmHg

閃點：152.7ºC

折射率：1.592

儲存條件：存儲在常溫常壓下

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302

海關編碼：2933399090

WGK Germany：3

危險類別碼：R22

安全說明：S36

RTECS號：UV1148200

危險品標誌：Xn

用途

主要用於治療特發性肺纖維化,抑止肺部炎症和過量膠原沉積。

合成路線

藥品簡介

藥理作用

• PFD是一種有效的細胞因子抑制劑，通過調節或抑制某些因子，抑制成纖維細胞的生物學活性，減少細胞增殖和基質膠原合成。同時，PFD 還可抑制炎性介質分泌、減少脂質過氧化等，發揮其抗炎和抗氧化作用。
  1.抑制膠原合成
  成纖維細胞生長因子 ( bFGF) 、轉化生長因子－β ( transforming growth factor－β，TGF－β) 、結締組織生長因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 1 ( TIMP － 1)是與纖維化疾病有關、能夠促進成纖維細胞增殖和生長、增加基質膠原的合成以及阻止細胞外基質( ECM)降解的生長因子，在器官纖維化過程中存在不同程度的表達。PFD 能夠減少肺、腎等器官成纖維細胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP － 1 的表達，並與膠原合成和基質減少呈相關性。
  Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的產生也與基質膠原的合成密切相關。PFD 在降低 TGF－β 表達的同時，還可減少 αⅠ型膠原的產生。PFD 也可抑制肺纖維化模型Ⅰ型膠原的表達。除此，PFD 對於Ⅲ型膠原 mRNA 的表達也有抑制作用，可減少Ⅲ型膠原的合成。
  2.抗炎作用
  PFD 可不同程度地抑制炎性介質發揮其抗炎作用。當炎症因子在肺內過度表達就會加劇炎症反應，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最終發生纖維化。PFD 主要通過抑制炎性介質的表達、降低血管通透性、減少中性粒細胞和炎症細胞的集聚等來發揮抗炎作用，進而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。
  3.抗氧化作用
  PFD 主要通過清除自由基、抑制脂質過氧化和減輕氧化應激來發揮其抗氧化效應。
  

藥動學

• 動物組
  鼠靜脈注射本品 400 mg·kg-1後,藥物按二房室模型從血漿中清除 , 血漿清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表觀分布容積為 0.6 mL·g-1, 半衰期為 8.6min , 靜注後吡非尼酮迅速分布於體液中 , 5 min 後組織內藥物濃度達峰值, 以肝臟、腎臟、肺臟等血流豐富的部位濃度較高 ,脂肪組織濃度較低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1後的生物利用度為25.7 %, 服用 14 d 後 24 h 平均血藥濃度為(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代謝產物從腎臟排泄,24 h 排泄量占總排泄量的 97%。
  
• 人類臨床組
  

1、空腹時單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）

低、中、高三個劑量組各12名中國健康志願者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個劑量組。人體藥代動力學過程符合線性藥代動力學特徵，測得藥代動力學參數結果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。

給藥量(mg)	n	Cmax(μg/ml)	Tmax(hr)	AUC0→48(μg·hr/ml)	T1/2(hr)
200	6	3.88±0.82	0.75±0.27	13.97±2.71	2.10±0.45
400	6	9.24±1.74	0.58±0.20	29.10±11.77	1.96±0.55
600	6	10.57±1.78	0.83±0.26	37.03±11.97	1.76±0.40

2、餐後給藥對藥代動力學的影響：健康成年男性，每組6例，在餐後或空腹時單次口服400mg之後，血漿中藥物隨進食Cmax、AUC會降低，達峰時間（Tmax)會延長。

（見下表）

給藥量		n	Cmax	Tmax	AUC0→48	T1/2
(mg)			(μg/ml)	(hr)	(μg·hr /ml)	(hr)
400	餐後	6	4.88±1.72	1.83±0.75	22.13±10.63	1.77±0.55
	空腹		9.24±1.74	0.58±0.20	29.10±11.77	1.96±0.55

3、多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯後服用，6天內（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計18天內連續口服藥物之後各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。

適應症

1. 特發性肺纖維化變性

特發性肺纖維化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種原因不明、預後不良、病死率高的慢性炎症性間質性肺疾病。而 PFD 是一種抗炎、抗纖維化製劑，可用於 IPF 的治療。

2.肝纖維化

3.腎纖維化疾病

4.多發性硬化症

多發性硬化症( multiple sclerosis，MS) 是與中樞神經系統和免疫有關的炎症及脫髓鞘疾病。與之有關的免疫因素是星狀細胞、膠細胞、內皮細胞的活化和淋巴細胞的增加，而 PFD 具有抑制細胞活化的特性。

5.心肌組織纖維化

心血管疾病如高血壓、心肌病和房顫均可導致心肌組織纖維化，進而使疾病惡化或發展。用 PFD 治療進行性假肥大性肌營養不良所導致的心肌病，可抑制心肌纖維化，改善心臟功能。PFD 通過抑制纖維變性來減少心肌重塑和房顫的發生。

6.腫瘤性疾病：神經纖維瘤、子宮平滑肌瘤、惡性膠質瘤。

7.器官移植後纖維化的預防

8.類風濕性關節炎

用法用量

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現副作用，因而餐後服用為宜。

本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時間內，通過每次增加200mg 劑量，最後將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應密切觀察患者用藥耐受情況， 若出現明顯胃腸道症狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應、肝功能酶學指標的顯著改變和體重減輕等現象時,可根據臨床症狀減少用量或者停止用藥，在症狀減輕後，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調整在每次400mg(每日1200mg)以上。

不良反應

胃腸道反應：噁心，消化不良，嘔吐，厭食

皮膚疾病：光過敏，出現皮疹

可能出現肝功能損害：隨天門冬氨酸基轉移酶（AST），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等的升高而出現肝功能損害，甚至有可能發生肝功能衰竭，要定期檢查肝功。

神經系統：嗜睡，暈眩，行走不穩感。

罕見嚴重不良反應

（1）肝功能損害、黃疸(0.1%-1%)：隨天門冬氨酸氨基轉移酶（AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)等的升高而出現的肝功能損害，甚至可能會發生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發生時，要停止用藥，並進行適當的處理。

（2）嚴重的過敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。

（3）嚴重的光敏反應罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需儘量避開日光或紫外燈的照射。外出時需塗抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露於日光下。

禁忌

（1） 對本品任何成分過敏的患者禁用

（2） 中毒肝病患者禁用

（3） 妊娠及哺乳期患者禁用

（4） 有嚴重腎功能障礙或需要透析患者禁用

（5） 需要服用氟伏沙明者（一種治療抑鬱症或者強迫性精神障礙的藥物）

注意事項

1、藥物漏服

漏服吡非尼酮需在隨後補服，但須保證每次服藥的間隔超過3小時且不能一次服用多次劑量的吡非尼酮。 2、停藥
連續停藥超過14天需從最初劑量開始服藥。

3、避免感冒

不論是否服用艾思瑞，肺纖維化患者都應該注意避免感冒和流感，因為，感冒或流感可能會導致病情急性加重或身體不適，所以應注意預防感冒。日常生活請注意以下幾點：
●避免在人口密集處活動，冬天應帶口罩，外出回家後請立即漱口和洗手。
●保持室內空氣暢通和相應的濕度。
●寒冷的季節儘量避免經常外出。
●在諮詢醫生同意的情況下，每年注射預防流感的疫苗。
4、肝腎功能不全者

輕、中度腎功能受損者無需調整劑量，肌酐清除率<30ml/min及嚴重腎病或需透析者禁用。輕、中度肝功能受損患者（如child-pugh分級A和B）無需調整劑量但需監測肝功能。嚴重肝功能不全或重度肝病禁用。
5、關於副作用的處理

●胃腸道反應：對於無法耐受的胃腸道副作用，可以通過與食物一起服用或餐後服用艾思瑞來減低副反應。如症狀持續可以將艾思瑞劑量減少至每次200mg-400mg，每日2-3次和食物一起服用，如症狀仍持續，需停藥1-2周待症狀消失後再繼續艾思瑞治療。具體的處理意見，請及時諮詢醫生。

●光過敏和皮疹：出現輕到中度光過敏或皮疹需告知醫生。患者可通過衣物遮蓋（深色的長衣褲、戴帽子、手套、口罩及太陽鏡和太陽傘等）、使用防曬霜（SPF值50+，PA值+++的防曬霜效果最佳）以避免直接日光暴曬，治療過程中應切忌“照一小會陽光應該沒事”等這樣的認識（應控制外出時間。紫外線強的季節或時間段（9:00-15:00）需特別注意。紫外線能夠穿透玻璃，所以也要小心穿過玻璃的紫外線）。儘量避免合併使用其他藥物，如四環素抗生素類藥物（多西環素）等，因其可增加光敏反應的機率。

●頭暈、疲乏：頭暈可以通過艾思瑞與食物一起服用來減輕，服用者需知道藥物該副作用，以避免在服藥期間進行依賴力、動作協調能力完成的運動。頭暈多會在一段時間後消失，如症狀持續未改善或加重，需要藥物減量或停藥。

●體重減輕：應監測患者的體重，如果體重減輕與艾思瑞治療相關，應增加熱量攝入。

6、由於膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時都需密切觀察血糖變化。

7、動物實驗表明本品能透過血腦屏障，故建議發作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發作性睡眠）應密切觀察腦電圖的病理變化，諮詢醫生後慎用。

8、吸菸可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒菸。

9、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1 不推薦孕婦及可能懷孕的婦女套用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠試驗中，確認出現時懷孕周期延長或導致出生率降低，並有向嬰兒轉移的現象。另外，在兔試驗中，確認導致出現流產或早產現象。

2 哺乳期婦女，應避免母乳餵養。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。

藥物相互作用

請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：

增加吡非尼酮不良反應的藥物：環丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。

降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。

服用上述藥物前請聽取醫生或藥劑師的建議。
其他藥物相互作用事項

本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動力學特徵不受影響。

吡非尼酮與CYP1A2強抑制劑氟伏沙明合用時，可導致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應與CYP1A2中效或強效抑制劑聯合使用。

吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時，較易受其他藥物所引發的CYP酶活性抑制或誘導的影響。

臨床試驗

1、拫據國外資料，獲批准的與安慰劑對照的雙盲比較試驗結果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數據見下表）。本試驗的對象是臨床確診為特發性肺間質性纖維化，用藥前用運動平板試驗機進行6分鐘的步行實驗時SpO2最低值是85%以上且與安靜時的SpO2有5%以上差別的患者。

2、根據最新發布於NEJM（《新英格蘭醫學雜誌》）的文章中的ASCEND研究（確認吡非尼酮治療特發性肺纖維化的有效性和安全性的評估）結果顯示，治療52周后，吡非尼酮可以有效減緩特發性肺纖維化患者疾病的進展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，吡非尼酮的確可以延緩特發性肺纖維化患者的病情進展（以肺功能，運動耐受，無進展生存期判斷）。治療中的副反應輕微且耐受良好，並且死亡率降低。

3、耐受性試驗：中國健康志願者I期耐受性試驗結果表明

（1）單次給藥最大耐受量：單次給藥未出現不良反應最大劑量為400mg，未達到終止指標最大耐受劑量為800 mg。

（2）多次給藥最大耐受量：多次給藥最大耐受劑量為每次600mg，1日3次,日累積量為1800 mg。