《吡非尼酮對腫瘤免疫微環境的作用機制研究》是依託蘇州大學，由黃玉輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：吡非尼酮對腫瘤免疫微環境的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃玉輝
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌症在我國的發病率和致死率在逐年快速上升，嚴重威脅著人們的健康。目前，腫瘤免疫療法是一種被寄予厚望的治療手段。但是，腫瘤免疫治療仍然面臨著很多挑戰，特別是免疫抑制性的腫瘤微環境。所以，尋找一種有效的手段來改善腫瘤的免疫微環境將是提高腫瘤免疫治療效果的必由之路。我們的前期工作表明抗血管形成藥物可以改善血管的功能，從而減少腫瘤的免疫抑制作用和提高免疫治療的效果。但是，很多腫瘤對抗血管形成的藥物並不敏感，本項目將利用一類可以抑制轉化生長因子β和膠原蛋白形成的藥物，如吡非尼酮，來研究它們對這類腫瘤中的血管和免疫細胞的作用及其分子機制，並探索吡非尼酮等與腫瘤免疫治療聯用的方案和療效。這個研究不僅要解決腫瘤免疫治療中的一個關鍵問題，也在嘗試一種新的腫瘤轉化醫學研究模式，既從已在臨床上使用的非抗癌藥物中挖掘其在腫瘤治療中的作用機制和套用價值。所以，本項目具有重要的理論研究，臨床套用和社會效益三重意義。
結題摘要
腫瘤的發生率和死亡率在我國正逐年快速上升，嚴重危害著人們的健康。近年來，腫瘤免疫治療在多種腫瘤治療中取得良好的效果，被認為是有望治癒惡性腫瘤的一種新型療法。但是，腫瘤免疫治療仍然面臨著很多挑戰，特別是免疫抑制性的腫瘤微環境。所以，我們在本項目中研究了吡菲尼酮和激活DLL1/Notch信號通路對腫瘤免疫微環境和腫瘤免疫治療的影響及其機制。通過分析比較腫瘤浸潤MDSC與TAM的各自特性，我們發現TAM比腫瘤浸潤MDSC具有更強的免疫抑制性，而腫瘤浸潤MDSC則具有較強的促進血管生成的功能。這為我們後續研究腫瘤免疫微環境提供了一種新思路。在乳腺腫瘤模型中，我們首次證明了吡菲尼酮治療或激活DLL1/Notch信號通路都可以促進腫瘤血管正常化。雖然吡菲尼酮治療對腫瘤浸潤免疫細胞沒有顯著的影響，但是激活DLL1/Notch信號通路減少了Treg，促進了TAM向M1型轉化和激活了CD8+ T淋巴細胞的功能 。通過體內特異去除CD4+和CD8+ T淋巴細胞，我們證明了激活DLL1/Notch信號通路通過T淋巴細胞來誘導腫瘤血管正常化，其中活化的CD8+ T淋巴細胞介導了其對腫瘤血管功能的促進作用。而且，我們還證明了激活DLL1/Notch信號通路可以抑制腫瘤的生長和提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。根據這些研究結果，我們可以得出以下結論：吡菲尼酮治療可以誘導腫瘤血管正常化，激活DLL1/Notch信號通路可以改善腫瘤免疫微環境，而腫瘤免疫微環境的改善可以顯著提高免疫檢查點抑制劑的療效。目前，全世界有成百上千種臨床試驗正在檢驗免疫檢查點抑制劑與其他腫瘤治療手段的聯合治療效果，但是這些聯合治療往往缺乏很強的理論依據。我們的研究提示，重塑腫瘤的免疫微環境是提高免疫檢查點抑制劑療效的一種有效途徑。所以，該課題的研究成果兼具重要的理論研究、臨床套用和社會效益三重意義。
