《合成拉考沙胺的新方法》是成都伊諾達博醫藥科技有限公司於2009年2月19日申請的發明專利，該專利申請號為2009100583818，公布號為CN101591300A，公布日為2009年12月2日，發明人是明方永、楊海波、邸龍、趙茂先。
《合成拉考沙胺的新方法》公開了一種製備拉考沙胺（lacosamide）的新方法。該方法的特徵在於從價廉易得的原料出發，改變拉考沙胺（lacosamide）結構上取代基團的連線順序，中間步驟不用分離，直接“一鍋”反應合成該發明的目標分子。該發明工藝路線合理、工藝操作簡單、生產成本低、產品收率高、工藝不污染，是一種製備拉考沙胺（lacosamide）的新合成方法。
2021年6月24日，《合成拉考沙胺的新方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《合成拉考沙胺的新方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：合成拉考沙胺的新方法
- 申請人：成都伊諾達博醫藥科技有限公司
- 發明人：明方永、楊海波、邸龍、趙茂先
- 申請號：2009100583818
- 申請日：2009年2月19日
- 公布號：CN101591300A
- 公布日：2009年12月2日
- 地址：四川省成都市高新區高朋大道5號成都伊諾達博醫藥科技有限公司
- Int. Cl.：C07D237/22; C07C231/10; A61P25/08; A61P25/04
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
拉科醯胺（Lacosamide）是德國Schwarz BioSciences公司研發的治療癲癇和神經性疼痛的藥物。拉科醯胺（Lacosamide）是一種新型NMDA受體甘氨酸位點結合拮抗荊，為具全新雙重作用機制的抗驚厥藥物。與其他的抗癲癇藥相比拉科醯胺（Lacosamide）具有調節鈉離子通道的活性，鈉離子通道在調節神經系統活性，促進神經細胞之間傳導有十分重要的功能，所以可以通過降低鈉離子通道的過度活性，控制神經細胞的活性治療癲癇。
2008年9月歐盟批准UCB公司的拉科醯胺片（lacosamide）上市，用於輔助治療16歲及以上有或無繼發性癲癇大發作患者的癲癇部分發作。2008年10月美國FDA批准拉科醯胺（Lacosamide）作為一種輔助藥物與其它藥物聯合用於癲癇部分性發作。拉科醯胺（Lacosamide）有2種劑型獲準上市：薄膜片（50、100、150和200毫克/片）、注射液（10毫克/毫升，20毫升/支），當患者不宜口服時可採用推注給藥。Schwarz公司確信，拉科醯胺（Lacosamide）這種新的、雙重作用模式的藥物，將成為Keppra公司的左乙拉西坦和Pfizer公司的加巴噴丁（gabapentin）等競爭的抗癲癇藥產品中的佼佼者，並且有助於用相關藥物治療無效的病人。
US6048899公布了兩種合成該藥物的方法。方法一是先形成苄醯胺然後再O-甲基化，從實驗結果看，該方法產生很多雜質，這些雜質必須通過柱色譜分離除去，這種分離純化方法使得該路線不可能實現工業化規模生產。該專利公布的另外一種方法是將N-保護的胺基酸先O-甲基化後再形成苄醯胺，儘管這種方法能夠製備出高純度的化合物，但是，這條路線有兩個比較大的缺陷，其一是在路線中要使用氧化銀試劑，該試劑不但昂貴，而且後處理特別麻煩；該路線的另外一個缺陷是在合成過程中，中間體的消旋化比較嚴重，直接導致最後總收率大大降低。US2008027137將甲基化反應中的氧化銀用無機鹼氫氧化鈉或有機鹼丁基鋰代替，甲基化試劑則選用硫酸二甲酯。儘管該專利提供的方法能夠避免消旋化的問題，使得收率有所提高，同時也避免了價格昂貴氧化銀試劑，但是在該方法中，萃取分離的步驟太多，由於製備拉科醯胺的中間體的極性比較大，因此在每一步萃取分離的時候不但有機溶劑使用量大，而且還萃取不完全，導致中間體損失，直接影響最終產品的總收率；該專利提供的方法還以硫酸二甲酯作為甲基化試劑，硫酸二甲酯屬高毒類，在藥物製備中也應該儘量避免。
針對這些問題，《合成拉考沙胺的新方法》提供了一條新的合成（R）-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉考沙胺）的方法，該方法避免了硫酸二甲酯作為甲基化試劑，同時將乙醯化反應提前到o-甲基化反應之後，這樣就可以避免中間體的多次萃取分離，減少中間體損失，提高收率。
發明內容
專利目的
《合成拉考沙胺的新方法》涉及一種治療癲癇和神經性疼痛的藥物的合成方法，特別是一種製備（R）-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉考沙胺）的合成方法。
具體講，《合成拉考沙胺的新方法》是通過將保護的D-絲氨酸O-甲基化後去掉氨基上保護基，然後將氨基乙醯化、羧基形成苄醯胺後實現的。《合成拉考沙胺的新方法》的特點在於保護的D-絲氨酸O-甲基化後的中間步驟不通過萃取分離，直接“一鍋”完成整個製備過程。
技術方案
《合成拉考沙胺的新方法》的路線如下圖（圖1）所示：
圖1 合成路線圖
《合成拉考沙胺的新方法》包含將如下保護的D-絲氨酸（I）進行O-甲基化製備得到化合物II，
其中R是D-絲氨酸上氨基的保護基團，R可以是Boc保護基也可以是Cbz保護基。
該步驟反應的特徵在於：
1）選用價格便宜的NaH代替以前專利中的昂貴試劑氧化銀或有機鹼丁基鋰。我們發現，採用NaH做鹼後，不但沒有影響反應的順利進行，而且也沒有出現令人擔心的化合物II消旋化的問題。同時我們也沒有檢測到有羧基被酯化的產物。
2）《合成拉考沙胺的新方法》還選用毒性較低的碘甲烷代替屬高毒類硫酸二甲酯作為甲基化試劑，碘甲烷的採用，使得整個合成工藝更加綠色環保。
3）O-甲基化反應可以在-20攝氏度-30攝氏度間順利進行，《合成拉考沙胺的新方法》優選反應溫度在0攝氏度-5攝氏度間反應。實驗證明，0攝氏度-5攝氏度之間反應，不但反應情況良好，副產物少，而且整個反應速度比較快，一般4-6個小時即可以完成。適合O-甲基化反應的溶劑有N，N-二甲基甲醯胺（DMF）；二甲亞碸（DMSO）；乙二醇二甲醚；四氫呋喃（THF）。由於四氫呋喃（THF）具有沸點低，易除去的特點，因此《合成拉考沙胺的新方法》優選的反應溶劑是四氫呋喃（THF）。
作為《合成拉考沙胺的新方法》的創新點之一，《合成拉考沙胺的新方法》還包括“一鍋”完成氨基去保護、上乙醯基、成苄醯胺的整個合成最終產物拉考沙胺所的過程，如下所示。
其中R是D-絲氨酸上氨基的保護基團，R可以是Boc保護基也可以是Cbz保護基。《合成拉考沙胺的新方法》關於該“一鍋”完成的反應過程具有如下的特徵：
1）《合成拉考沙胺的新方法》中的反應包括脫氨基保護基（Boc或Cbz），氨基乙醯化以及羧基成苄醯胺都不需要分離純化，也不涉及到中間體的萃取分離過程。這些改進，可以避免在萃取過程中，由於胺基酸的中間體極性較大，在水中溶解度大，導致萃取不完全所引起的中間體損失，同時也大大減少了有機溶劑的使用，節約成本，減輕環保壓力；
2）如果氨基保護基是Cbz，去除保護基團是採用將原料溶解在甲醇中，在Pd/C催化下氫化去除保護基，反應完後，過濾，濃縮後得到的殘餘物直接用於氨基乙醯化反應；
3）如果氨基保護基是Boc，則採用飽和氯化氫的有機溶劑去除。所選用的有機溶劑有甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙酸乙酯等。《合成拉考沙胺的新方法》優選飽和氯化氫/乙酸乙酯溶液來去掉Boc保護基，選擇氯化氫/乙酸乙酯的原因在於，去掉Boc保護基後，所形成的中間體鹽酸鹽直接從溶液中析出，過濾後直接可以得到產品。同時，過濾所得的母液補加氯化氫後可以直接用於該步反應，無須額外處理。在簡化操作的同時還輕鬆實現了溶劑的回收。
4）氨基乙醯化試劑可以選擇乙酸酐或乙醯氯，《合成拉考沙胺的新方法》優選乙醯氯作為該步驟的乙醯化試劑；
5）乙醯化反應完後直接用有機鹼調節反應液的pH呈鹼性或濃縮反應液後加入有機溶劑後再用有機鹼調節反應液的pH呈鹼性，這步反應可以採用通用的多肽縮合的方法，比如混合酸酐法，DCC或CDI直接縮合法實現羧基與苄胺的縮合反應，無論採用哪種縮合方法，均不影響反應的收率和粗產品的純度。
《合成拉考沙胺的新方法》還包含最終產物的純化研究。在我們的研究中，我們發現，最後產物在文獻報導的乙酸乙酯中容易包裹溶劑，形成的固體很難過濾，操作很不方便。《合成拉考沙胺的新方法》採用乙酸乙酯/乙腈的混合溶劑重結晶產物，大大改善了溶劑的包裹問題，同時產品的純度也有大幅度提高，產品純度可以達到99.9％。
技術領域
《合成拉考沙胺的新方法》屬於有機合成領域，具體是涉及一種治療癲癇和神經性疼痛的藥物的合成方法，特別是一種製備（R）-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉考沙胺）的合成方法。
權利要求
1.一種（R）-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉考沙胺）的合成方法，其中包含如下的反應步驟：
其中R為Boc或Cbz。
2.根據權利要求1的方法，《合成拉考沙胺的新方法》包含如下步驟：
其中R為Boc或Cbz。
3.根據權利要求2的方法，其特徵在於將原料溶解在有機溶劑中，在鹼作用下，向反應體系中加入甲基化試劑完成。
4.根據權利要求3的方法，其中所用鹼是氫化鈉。
5.根據權利要求3的方法，其中所用的甲基化試劑是碘甲烷。
6.根據權利要求3的方法，所用的有機溶劑是N，N-二甲基甲醯胺（DMF）；二甲亞碸（DMSO）；乙二醇二甲醚；四氫呋喃（THF）。
7.根據權利要求3的方法，反應的溫度範圍在-20攝氏度-30攝氏度間。
8.根據權利要求1的方法，《合成拉考沙胺的新方法》還包含如下步驟：
其中R為Boc或Cbz。
9.根據權利要求8的方法，如果R是Cbz，則採用Pd/C催化下氫化去除保護基。
10.根據權利要求8的方法，R是Boc，採用飽和氯化氫的有機溶劑去除。
11.根據權利要求10的方法，所選用的有機溶劑是：甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙酸乙酯。
12.根據權利要求1的方法，《合成拉考沙胺的新方法》的特徵還在於整個反應過程除第一步以外均採用“一鍋”完成，中間不經過任何的分離過程。
實施方式
實施例1：N-Boc-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將10.2克N-Boc-D-serine溶解在125毫升的DMF中，將內溫控制在0攝氏度左右，分批加入4克NaH（60％含量）。加完後繼續攪拌10分鐘，控制內溫在0攝氏度左右滴加7.8克MeI，滴加完畢繼續反應5小時。將反應混合液慢慢倒入到冰水（130毫升）中，加完後用100毫升甲苯萃取水相。向水層中加入檸檬酸調水溶液pH在2.5-3之間，水層用CH2Cl2萃取，硫酸鈉乾燥後濃縮得粗品10克，產率：97％。
實施例2：N-Boc-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將10.2克N-Boc-D-serine溶解在125毫升的THF中，將內溫控制在5攝氏度左右，分批加入4克NaH（60％含量）。加完後繼續攪拌10分鐘，控制內溫在0攝氏度左右滴加7.8克MeI，滴加完畢繼續反應5小時。將反應混合液慢慢倒入到冰水（130毫升）中，加完後用100毫升甲苯萃取水相。向水層中加入檸檬酸調水溶液pH在2.5-3之間，水層用CH2Cl2萃取，硫酸鈉乾燥後濃縮得粗品9.8克，產率：95％。
實施例3：N-Boc-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將10.2克N-Boc-D-serine溶解在125毫升的THF中，將內溫控制在25攝氏度左右，分批加入4克NaH（60％含量）。加完後繼續攪拌10分鐘，控制內溫在25攝氏度左右滴加7.8克MeI，滴加完畢繼續反應5小時。將反應混合液慢慢倒入到冰水（130毫升）中，加完後用100毫升甲苯萃取水層。向水層中加入檸檬酸調水溶液pH在2.5-3之間，水層用CH2Cl2萃取，硫酸鈉乾燥後濃縮得粗品7.2克，產率：69％。從TLC看，反應副產物明顯比實施例1，實施例2多。
實施例4：N-Cbz-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將12克N-Cbz-D-serine溶解在125毫升的THF中，將內溫控制在5攝氏度左右，分批加入4克NaH（60％含量）。加完後繼續攪拌10分鐘，控制內溫在0攝氏度左右滴加7.8克MeI，滴加完畢繼續反應5小時。將反應混合液慢慢倒入到冰水（130毫升）溶液中，加完後用100毫升甲苯萃取水相。向水層中加入檸檬酸調水溶液pH在2.5-3之間，水層用CH2Cl2萃取，硫酸鈉乾燥後濃縮得粗品11克，產率：91％。
實施例5：氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將12.7克N-Cbz-氧-甲基-D-絲氨酸，1.2克10％鈀/碳加入到80毫升的無水甲醇中，常溫常壓通氫氣反應過夜，過濾，濾餅用10毫升無水甲醇洗滌，濃縮甲醇得到無色油狀物6.1克。
實施例6：氧-甲基-D-絲氨酸鹽酸鹽的合成
將11克N-Boc-氧-甲基-D-絲氨酸溶解在100毫升的無水乙酸乙酯中，冰浴下通入乾燥的氯化氫氣體2小時，通完後過濾，固體用20毫升無水乙酸乙酯洗滌得到白色固體即為目標產物6.5克。
實施例7：氧-甲基-D-絲氨酸鹽酸鹽的合成
將11克N-Boc-氧-甲基-D-絲氨酸粗品溶於50毫升異丙醇中，在室溫下通入乾燥的氯化氫氣體2小時後室溫反應到無氣泡產生，TLC監測反應完全，在50攝氏度旋乾溶劑，將所得固體用二氯甲烷洗滌，烘乾得白色固體6.9克。
實施例8：N-乙醯基-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將7.7克氧-甲基-D-絲氨酸鹽酸鹽溶解在77毫升的甲醇和11克三乙胺中，室溫下滴加5.1克乙酸酐，加完後室溫攪拌反應2小時後濃縮反應液，濃縮殘餘物加入甲醇連續濃縮三次，得到的粗品直接用於下一步反應。
實施例9：N-乙醯基-氧-甲基-D-絲氨酸的合成
將氫化所得的氧-甲基-D-絲氨酸6克溶解在60毫升的四氫呋喃中，加入5.1克三乙胺，室溫下滴加3.9克乙醯氯，加完後室溫攪拌反應2小時後直接用於下一步反應。
實施例10：（R）-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉考沙胺）的合成
向實施例9中所得到的溶液中加入8.9克CDI，冰水浴下攪拌至無氣泡後滴加5.1克苄胺，滴加完畢，室溫攪拌過夜。濃縮四氫呋喃後的殘餘物中加入200毫升二氯甲烷，有機相用1MHCl（50毫升），飽和碳酸氫鈉溶液（50毫升）以及水（50毫升）洗滌洗滌，硫酸鈉乾燥，旋幹得粗品，粗品用50毫升EA和乙腈50毫升重結晶兩次得純品10.5克（HPLC：99.92％）。
專利榮譽
2021年6月24日，《合成拉考沙胺的新方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
