《可溶性CD160分子阻遏宮頸癌免疫逃逸的作用及其機制研究》是依託華中科技大學，由肖晗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：可溶性CD160分子阻遏宮頸癌免疫逃逸的作用及其機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖晗
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤免疫治療效果取決於免疫細胞的功能活性。我們以往研究發現腫瘤微環境可高表達某些負性共刺激信號分子誘導T細胞無能來實現免疫逃逸，阻斷該信號可增強腫瘤特異性T細胞活性。CD160-HVEM是新發現的T細胞活化抑制性信號通路，我們前期研究顯示宮頸癌組織和SiHa細胞均高表達CD160和HVEM分子，但其在宮頸癌免疫逃逸中的作用及機制尚不清楚。本項目擬選取宮頸癌為研究對象，從分子、細胞和整體三個水平研究可溶性CD160分子阻遏腫瘤免疫逃逸的作用和機制。通過分析CD160、HVEM分子在病變組織的表達分布及局部浸潤T細胞功能活性狀況，闡明CD160-HVEM通路在癌變進展過程中誘發的免疫逃逸作用和機制；利用可溶性CD160分子阻斷CD160-HVEM信號，在體外混合淋巴細胞培養和免疫重建腫瘤動物模型中驗證其逆轉T細胞無能、阻遏腫瘤免疫逃逸的作用；為建立一種新的腫瘤免疫治療模式提供依據。
結題摘要
腫瘤特異性淋巴細胞的活性決定了腫瘤免疫的方向和腫瘤免疫治療的效果，而表達於淋巴細胞上的正性和負性共刺激分子的平衡決定了淋巴細胞反應的方向。CD160是較新發現的一種共刺激分子，其表達與慢性病毒感染個體中的T淋巴細胞功能低下和個體持續病毒感染有關，被認為是病毒特異性T淋巴細胞“耗竭”的標誌之一。然而，CD160與腫瘤特異性T淋巴細胞功能受損之間的關係還不清楚。本研究擬闡明CD160分子的表達及信號通路在腫瘤發展過程中與腫瘤特異性T淋巴細胞免疫逃逸的關係及機制，試圖為建立一個新的腫瘤免疫治療模式提供依據。 本研究發現：⑴在宮頸的癌變過程中，宮頸上皮細胞持續高表達CD160的配體——HVEM分子，且隨著癌變的進展，CD160和HVEM在宮頸局部的表達也呈現上升趨勢；TC-1腫瘤細胞荷瘤小鼠模型也得到類似的結果，CD160和HVEM在腫瘤組織局部浸潤的淋巴細胞和脾淋巴細胞上的表達水平均在小鼠接種腫瘤細胞後逐漸上升；荷瘤小鼠脾淋巴細胞在體外經特異性腫瘤抗原刺激後，其CD160和HVEM的表達也進一步上調。以上結果證實淋巴細胞上的CD160、HVEM分子與腫瘤特異性免疫應答的調節有關。⑵CD160的表達上調與荷瘤小鼠脾CD8+T細胞的增殖活性以及穿孔素、IFN-γ表達水平降低有關，阻斷CD160和HVEM的相互作用可部分逆轉CD160對CD8+T細胞活性的抑制。以上結果證實CD160在腫瘤免疫過程中誘導和維持CD8+T細胞“無能”或“功能受損”狀態並可作為該狀態的分子標誌。⑶成功構建小鼠CD160胞外段的真核表達載體，可溶性CD160胞外段分子可通過阻斷HVEM信號傳導通路增強淋巴細胞的增殖、細胞因子分泌和特異性殺傷等免疫活性，體內表達sCD160可趨化淋巴細胞，上調腫瘤微環境中正性免疫分子IFN-γ、IL-2的表達並下調負性免疫分子IL-10、TGF-β和Foxp3的表達，從而有效抑制TC-1荷瘤小鼠的腫瘤生長和轉移，並延長小鼠成瘤潛伏期和荷瘤小鼠生存時間。⑷成功構建人CD160胞外段的真核表達載體，人源化免疫重建SiHa細胞荷瘤小鼠體內轉染後能有效推遲小鼠的成瘤時間並抑制腫瘤生長。 本研究為宮頸癌的免疫治療提供了一個新的有希望的治療靶點。
