《叉形PEG聚合修飾GEBP11及其介導的胃癌血管放射受體治療》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由丁傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：叉形PEG聚合修飾GEBP11及其介導的胃癌血管放射受體治療
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：丁傑
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤血管放射受體治療為腫瘤治療提供了新思路，其發展的關鍵是尋找高特異性和親和力的腫瘤血管靶向配體分子。前期工作中，我們通過噬菌體肽庫篩選得到胃癌血管特異結合短肽GEBP11，成功標記131I製備131I-GEBP11，顯示出良好的抗瘤作用。鑒於該短肽循環半衰期過短、受體親和力不夠強、瘤內濃聚度欠佳，其成藥性尚不理想，化學修飾是解決這一問題的有效手段。本項目構想通過PEG修飾最佳化短肽，提高瘤內靶向濃聚，增強其抗瘤效果。擬通過叉形PEG修飾製備不同價位聚合短肽，標記131I製備131I-mPEG-(GEBP11)n；採用受體放射配基結合分析、生物學分布、核醫學成像等技術方法，比較它們多方面生物學活性的差異，鑑定具有高特異性、高親和力、高濃聚度及低背景的聚合短肽；通過體內外血管抑制實驗及抗瘤實驗等進行藥效學研究，並初步探討其作用機制。旨在為開發安全高效的胃癌血管靶向放射受體治療新藥
結題摘要
腫瘤生長和轉移過程依賴於新生血管的形成，抑制腫瘤血管形成及增生就成為腫瘤成像和治療的有效靶點。在過去的幾十年中，大量的工作都集中於研究發現血管生成抑制劑。現有血管生成抑制劑因分子量較大、結構複雜、成本偏高等原因使其套用受到。短肽具有良好的組織滲透性、代謝穩定性及可耐受多種修飾等特點，而成為腫瘤血管靶向治療成為研究的熱點。聚乙二醇化、脂質體包被及與放射性核素螯合形成絡合物是短肽常用的修飾方式。將腫瘤靶向性短肽進行放射性核素標記治療腫瘤，既可以特異持久的殺傷腫瘤細胞，又可避免損傷正常組織及器官，具有毒副作用小、不易產生耐藥性等優勢。前期工作中，我們實驗室套用噬菌體環七肽庫篩選出能夠與腫瘤血管特異結合的短肽GEBP11,成功標記131I後製備形成131I-GEBP11，動物實驗顯示出良好的抗瘤作用，並且有較輕的毒副作用。但GEBP11短肽仍有一些不足，如循環半衰期短、受體親和力不夠強、瘤內濃聚度欠佳等，因此131I-GEBP11的成藥性尚不理想。本課題通過化學合成2PEG-(GEBP11)3多聚體短肽並鑑定其受體親和力、結合特異性。製備2PEG-(GEBP11)3多聚體短肽同位素探針，並鑑定其體內腫瘤血管靶向性，評價其在腫瘤多模態成像和放射性靶向治療中的價值。結果證明，套用Iodogen直接法標記GEBP11短肽，獲得標記率、比活度高，穩定性良好的放射性探針，且131I-2PEG-(GEBP11)3與胃癌血管內皮細胞的親和力、特異性高於131I-GEBP11。與131I-GEBP11相比，131I-2PEG-(GEBP11)3具有更高的腫瘤血管靶向性，可特異性的聚集在腫瘤部位，其體內半衰期明顯延長，能顯著抑制腫瘤生長，無明顯肝腎毒副作用。因此131I-PEG-(GEBP11)3有望成為胃癌血管放射性靶向治療的候選分子。
