去羥肌苷腸溶膠囊，適應症為本品適用於與其他抗逆轉錄酶病毒藥物合用，以治療HIV-1(人類免疫缺陷病毒)感染患者。
基本介紹
- 藥品名稱：去羥肌苷腸溶膠囊
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：逆轉錄酶抑制藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,
成份
本品主要成份去羥肌苷。
性狀
本品為腸溶膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。
適應症
本品適用於與其他抗逆轉錄酶病毒藥物合用，以治療HIV-1(人類免疫缺陷病毒)感染患者。
規格
0.1g
用法用量
本品應空腹、不破碎完整吞服。口服劑量按體重服用，每日一次。見表2。
表2 本品劑量
患者體重 劑量
≥60 kg 400mg,一次/日
<60 kg 250mg,一次/日
劑量調整：一旦出現胰腺炎的臨床徵兆和實驗室檢查異常，患者應即刻暫緩用藥並確定是否發生胰腺炎。胰腺炎被確診後，停止使用本品。
若患者出現外周神經病變的症狀，待此症狀消退後，患者仍能耐受減量的本品治療。重複使用本品後，若再出現外周神經病變，應考慮完全停止本品治療。
腎功能損害的患者服用本品，因消除速率降低，劑量需作調整，腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時間列表3。
肌酐清除率（ml/min） 劑量
≥60kg（體重） <60 kg（體重）
≥60400mg，1日1次 250mg，1日1次
30-59200mg，1日1次 125mg，1日1次
10-29125mg，1日1次 125mg，1日1次
<10125mg，1日1次*
*不適用於肌酐清除率<10ml/分鐘，體重低於60kg的患者，應另外製定劑量。
連續腹膜透析或血液透析的患者—建議使用常規劑量給藥(參閱表3：肌酐清除率小於10ml/分鐘患者的推薦劑量)。血液透析後，不需要再補充給藥。
肝功能損害—參閱注意事項。
表2 本品劑量
患者體重 劑量
≥60 kg 400mg,一次/日
<60 kg 250mg,一次/日
劑量調整：一旦出現胰腺炎的臨床徵兆和實驗室檢查異常，患者應即刻暫緩用藥並確定是否發生胰腺炎。胰腺炎被確診後，停止使用本品。
若患者出現外周神經病變的症狀，待此症狀消退後，患者仍能耐受減量的本品治療。重複使用本品後，若再出現外周神經病變，應考慮完全停止本品治療。
腎功能損害的患者服用本品，因消除速率降低，劑量需作調整，腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時間列表3。
肌酐清除率（ml/min） 劑量
≥60kg（體重） <60 kg（體重）
≥60400mg，1日1次 250mg，1日1次
30-59200mg，1日1次 125mg，1日1次
10-29125mg，1日1次 125mg，1日1次
<10125mg，1日1次*
*不適用於肌酐清除率<10ml/分鐘，體重低於60kg的患者，應另外製定劑量。
連續腹膜透析或血液透析的患者—建議使用常規劑量給藥(參閱表3：肌酐清除率小於10ml/分鐘患者的推薦劑量)。血液透析後，不需要再補充給藥。
肝功能損害—參閱注意事項。
不良反應
約9%的用藥患者在推薦劑量或低於推薦劑量時發生胰腺炎。約34%的治療病人在正常推薦劑量或低於推薦劑量情況下出現外周神經病變，有神經痛或神經毒性藥物治療史的病人發生率較高，表現為麻刺感、灼燒感或疼痛、手腳麻木等。已報導有4名兒童因套用高於推薦劑量而出現視網膜失色素症。此外，約1/3用藥者有頭痛和腹瀉；20%～25%病人出現噁心、嘔吐、腹痛、失眠、藥疹、瘙癢等；10%～20%病人可呈現憂鬱、疼痛、便秘、口炎、味覺障礙、肌痛、關節炎、肝酶異常。
禁忌
對本品過敏者禁用。
注意事項
1.已經在單獨或聯合用藥的患者中出現致命的胰腺炎，應注意免疫抑制的程度。有胰腺炎徵兆的患者需暫時終止用藥，已確診胰腺炎者須立即停藥。用去羥肌苷/司他夫定治療的患者也許會增加胰腺炎發生的危險。因延長生命所需，使用有胰腺毒性的藥物時，需停止去羥肌苷治療。患者有患胰腺炎的危險因素時，使用去羥肌苷須密切注意且明確無危險才可用藥。患有嚴重的HIV感染者有增加胰腺炎的危險須密切隨訪。如果不調整劑量，腎損傷患者有增大胰腺炎的危險。發生胰腺炎的幾率與劑量無關。在小兒用藥研究中，胰腺炎發生幾率為3%(初始劑量)和13%(較高劑量)。有胰腺炎體徵或已確證胰腺炎的患者須終止去羥肌苷治療。
2.單獨或聯用核苷類似物已有乳酸性酸中毒/脂肪變性肝腫大報導，甚至是致命的，包括去羥肌苷及其他抗病毒藥。這些情況在女性患者中同樣常見。肥胖和長期的核苷類治療也許是危險因素。對於已知有肝病危險的患者，服用去羥肌苷須特別注意；但沒有肝病危險的患者，也有此嚴重併發症的報導。用去羥肌苷治療時，在臨床或實驗室研究中證明有乳酸中毒徵兆或者發現肝臟毒性(肝腫大、脂肪變性，即使未發現轉氨酶升高)。
3.視網膜病變和視神經炎：在小兒與成人患者中均有報導。接收去羥肌苷治療的患者建議定期檢查視網膜。
4.警惕外周神經病變：外周神經病變表現為手或腳麻木、麻刺感或疼痛，在接受去羥肌苷療法的患者中已有報導。外周神經病變在下述患者中較常見：晚期愛滋病患者、曾有神經病變史者或曾服用過神經毒性藥物者(包括司他夫定等)。
5.去羥肌苷應空腹、餐前30分鐘或餐後2小時服用。
6.避免飲用酒精類飲料，因可能增加去羥肌苷毒性。
7.患者須知：去羥肌苷不能治癒愛滋病，患者可能繼續出現愛滋病併發症包括機會性感染，因此，患者仍需在醫生監護下治療。治療期間，並不能減少愛滋病病毒通過性接觸及血液污染傳播。長期使用去羥肌苷對人體影響目前仍然未知。
2.單獨或聯用核苷類似物已有乳酸性酸中毒/脂肪變性肝腫大報導，甚至是致命的，包括去羥肌苷及其他抗病毒藥。這些情況在女性患者中同樣常見。肥胖和長期的核苷類治療也許是危險因素。對於已知有肝病危險的患者，服用去羥肌苷須特別注意；但沒有肝病危險的患者，也有此嚴重併發症的報導。用去羥肌苷治療時，在臨床或實驗室研究中證明有乳酸中毒徵兆或者發現肝臟毒性(肝腫大、脂肪變性，即使未發現轉氨酶升高)。
3.視網膜病變和視神經炎：在小兒與成人患者中均有報導。接收去羥肌苷治療的患者建議定期檢查視網膜。
4.警惕外周神經病變：外周神經病變表現為手或腳麻木、麻刺感或疼痛，在接受去羥肌苷療法的患者中已有報導。外周神經病變在下述患者中較常見：晚期愛滋病患者、曾有神經病變史者或曾服用過神經毒性藥物者(包括司他夫定等)。
5.去羥肌苷應空腹、餐前30分鐘或餐後2小時服用。
6.避免飲用酒精類飲料，因可能增加去羥肌苷毒性。
7.患者須知：去羥肌苷不能治癒愛滋病，患者可能繼續出現愛滋病併發症包括機會性感染，因此，患者仍需在醫生監護下治療。治療期間，並不能減少愛滋病病毒通過性接觸及血液污染傳播。長期使用去羥肌苷對人體影響目前仍然未知。
孕婦及哺乳期婦女用藥
有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預言人類對藥物的反應，因此，懷孕期間，一般不要使用去羥肌苷。
已經有報導，懷孕婦女同時服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥引起的致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時應警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發生，並早期診斷。
哺乳期婦女：建議愛滋病病毒感染的婦女不要哺乳，以便使也許還未被感染的孩子避開愛滋病病毒的傳染。大鼠研究表明，去羥肌苷及其代謝物會分泌在乳汁。是否會分泌在人的乳汁中未知。
已經有報導，懷孕婦女同時服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥引起的致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時應警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發生，並早期診斷。
哺乳期婦女：建議愛滋病病毒感染的婦女不要哺乳，以便使也許還未被感染的孩子避開愛滋病病毒的傳染。大鼠研究表明，去羥肌苷及其代謝物會分泌在乳汁。是否會分泌在人的乳汁中未知。
兒童用藥
尚未確證本品在兒童中使用安全及有效性。
老年用藥
以本品治療高於65歲老年HIV患者時引起胰腺炎發病率約10%，而一般患者發病率為5%，高齡老年人服用本品臨床人數不足，因此難以確定老年人胰腺炎發病率與一般患者發病率之間的差別，去羥肌苷影響患者腎功能並引起毒性反應，尤其對腎功能不全患者。因此，老年人更容易引起腎功能進一步損害，必須制定合適劑量。
藥物相互作用
藥物相互作用研究證明以下藥物與去羥肌苷沒有顯著的臨床藥代動力學影響：氨苯碸、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司他夫定、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)、甲氧苄啶及齊多夫定。其中氨苯碸、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司他夫定及齊多夫定的研究是多次用藥研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)及甲氧苄啶是用單劑量給藥研究的，故對穩態血藥濃度的影響未知。
吸收後會影響胃液中酸度的藥物(如酮康唑、伊曲康唑等)，至少須在服用去羥肌苷前2小時服用。
更昔洛韋：去羥肌苷提前2小時或一起服用，去羥肌苷的穩態AUC提高了111±114%。當去羥肌苷提前2小時服用，更昔洛韋的穩態AUC減少了21±17%；但同時服用沒有顯著變化。
喹諾酮類抗生素：去羥肌苷應在服環丙沙星前6小時或後2小時服用，如同時服用去羥肌苷，最佳間隔時間見喹諾酮說明書。
與其它抗病毒藥物聯用，可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開此相互作用，地拉夫定或茚地那韋應在服用去羥肌苷之前1小時服用。奈非那韋應在去羥肌苷服用後1小時內服用，此時藥代動力學無顯著變化。
吸收後會影響胃液中酸度的藥物(如酮康唑、伊曲康唑等)，至少須在服用去羥肌苷前2小時服用。
更昔洛韋：去羥肌苷提前2小時或一起服用，去羥肌苷的穩態AUC提高了111±114%。當去羥肌苷提前2小時服用，更昔洛韋的穩態AUC減少了21±17%；但同時服用沒有顯著變化。
喹諾酮類抗生素：去羥肌苷應在服環丙沙星前6小時或後2小時服用，如同時服用去羥肌苷，最佳間隔時間見喹諾酮說明書。
與其它抗病毒藥物聯用，可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開此相互作用，地拉夫定或茚地那韋應在服用去羥肌苷之前1小時服用。奈非那韋應在去羥肌苷服用後1小時內服用，此時藥代動力學無顯著變化。
藥物過量
目前尚無去羥肌苷過量服用的解毒藥。曾報導患者初始服用10倍的推薦劑量，毒性包括：胰腺炎、周圍神經痛、腹瀉、高尿酸血症及肝功能損害。雖然血透可清除部分去羥肌苷，但腹膜透析並不能清除去羥肌苷。
藥理毒理
藥理作用
去羥肌苷是核苷類藥物，與人體內的腺苷相比，後者的3'-羥基為氫。去羥肌苷被細胞激酶磷酸化後，生成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉錄酶。其機制包括與體內三磷酸脫氧腺苷競爭，從而摻入至病毒DNA中，終止DNA鏈的延長，起到抑制HIV的生長。
體外HIV敏感性：用HIV-1感染的淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在淋巴細胞系，50%抑制病毒複製的藥物濃度(IC50)範圍在2.5到10μM之間(1μM=0.24μg/ml)。同樣，對於單核細胞/巨噬細胞培養，IC50範圍在0.01到0.1μM之間。儘管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV複製的抑制作用尚不明確。
耐藥性：從體外和經去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進行遺傳分析，發現其逆轉錄酶中有三個胺基酸發生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人(其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療)中分離出HIV-1進行表型分析發現，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發生了與去羥肌苷相關的突變，至於遺傳型與表型的改變與臨床的相關性，目前尚未確定。
交叉耐藥：經齊多夫定和去羥肌苷聯合治療後，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M，這些發現的臨床意義尚不明確。
毒理作用
動物毒理學：小鼠和大鼠的大於90天的長期毒性實驗中發現，當去羥肌苷劑量相當於人的吸收劑量的1.2至12倍時，引起劑量限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實驗中，未發現此毒性，此發現與人服用去羥肌苷是否會發生肌肉病變的相關性，目前尚不明確。然而，已有報導服用其他核苷類藥物會發生肌肉病變。
遺傳毒性：去羥肌苷在下列遺傳毒性實驗中呈陽性：
1.大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗；
2.L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細胞基因突變實驗；
3.人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗；
4.中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗；
5.BALB/c3T3體外轉型實驗。
在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核實驗試驗中，未發現突變。
生殖毒性：懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性；這些大鼠進食量和體重減少，而後代的體格和功能發籪均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預言人類對藥物的反應，因此，懷孕期間，一般不應使用去羥肌苷。
已經有報導，懷孕婦女同時服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時應警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發生，並早期診斷。
致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月，在小鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個月後，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量；雄性小鼠不能耐受高劑量；按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當於人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當於人用的最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和1100mg/公斤/日，18個月後，高劑量減少為500mg/公斤/日，雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當於人用最高劑量的3倍。
最大耐受劑量時，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發生率。
去羥肌苷是核苷類藥物，與人體內的腺苷相比，後者的3'-羥基為氫。去羥肌苷被細胞激酶磷酸化後，生成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉錄酶。其機制包括與體內三磷酸脫氧腺苷競爭，從而摻入至病毒DNA中，終止DNA鏈的延長，起到抑制HIV的生長。
體外HIV敏感性：用HIV-1感染的淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在淋巴細胞系，50%抑制病毒複製的藥物濃度(IC50)範圍在2.5到10μM之間(1μM=0.24μg/ml)。同樣，對於單核細胞/巨噬細胞培養，IC50範圍在0.01到0.1μM之間。儘管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV複製的抑制作用尚不明確。
耐藥性：從體外和經去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進行遺傳分析，發現其逆轉錄酶中有三個胺基酸發生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人(其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療)中分離出HIV-1進行表型分析發現，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發生了與去羥肌苷相關的突變，至於遺傳型與表型的改變與臨床的相關性，目前尚未確定。
交叉耐藥：經齊多夫定和去羥肌苷聯合治療後，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M，這些發現的臨床意義尚不明確。
毒理作用
動物毒理學：小鼠和大鼠的大於90天的長期毒性實驗中發現，當去羥肌苷劑量相當於人的吸收劑量的1.2至12倍時，引起劑量限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實驗中，未發現此毒性，此發現與人服用去羥肌苷是否會發生肌肉病變的相關性，目前尚不明確。然而，已有報導服用其他核苷類藥物會發生肌肉病變。
遺傳毒性：去羥肌苷在下列遺傳毒性實驗中呈陽性：
1.大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實驗；
2.L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細胞基因突變實驗；
3.人類淋巴細胞培養的體外染色體畸變實驗；
4.中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實驗；
5.BALB/c3T3體外轉型實驗。
在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內微核實驗試驗中，未發現突變。
生殖毒性：懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性；這些大鼠進食量和體重減少，而後代的體格和功能發籪均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預言人類對藥物的反應，因此，懷孕期間，一般不應使用去羥肌苷。
已經有報導，懷孕婦女同時服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時應警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發生，並早期診斷。
致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月，在小鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個月後，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量；雄性小鼠不能耐受高劑量；按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當於人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當於人用的最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和1100mg/公斤/日，18個月後，高劑量減少為500mg/公斤/日，雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當於人用最高劑量的3倍。
最大耐受劑量時，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發生率。
藥代動力學
表1總結了去羥肌苷的藥物代謝動力學各項參數。去羥肌苷吸收迅速，口服給藥一般在0.25至1.5hr內達血藥峰濃度。在50到400mg劑量範圍內，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩態藥物代謝動力學參數與一次給藥的數據無明顯差異。體外試驗表明，去羥肌苷與血清蛋白的結合微弱(<5%)。體外和動物實驗表明，去羥肌苷在人體內的代謝與內源性的嘌呤的代謝一樣。
食物對去羥肌苷影響：
用餐後服用去羥肌苷腸溶膠囊，去羥肌苷血漿濃度(Cmax)與血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)分別降低46%與19%。因此本品應空腹服用。
貯藏
遮光、密封保存。
包裝
鋁塑泡罩包裝，每盒12粒。
有效期
暫定一年。
