《厄貝沙坦雜質的合成方法》是吉林修正藥業新藥開發有限公司於2013年12月18日申請的專利，該專利的公布號為CN103787999A，申請公布日為2014年5年14日，發明人是閻君、曹翠、林子琦、高陸、白冰、王化錄、劉學峰。該發明屬於醫藥領域。
《厄貝沙坦雜質的合成方法》包括（1）向N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺-二氯甲烷溶液，反應後水洗，蒸除二氯甲烷，得厄貝沙坦雜質A。（2）用四氫呋喃溶解步驟（1）所得的厄貝沙坦雜質A，在室溫，0～3%水分下，含C1～C5的低級醇中，加入乙醯氯脫去三苯甲基製得厄貝沙坦雜質A；再滴加碳酸氫鉀調pH值中性，靜止分層，四氫呋喃萃取水層，合併四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥，向殘餘物中加丙酮和正己烷，攪拌析出結晶，抽濾，得白色固體；再用丙酮、正己烷重結晶；得目標產物厄貝沙坦雜質A。
2017年12月11日，《厄貝沙坦雜質的合成方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《厄貝沙坦雜質的合成方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：厄貝沙坦雜質的合成方法
- 申請人：吉林修正藥業新藥開發有限公司
- 申請日：2013年12月18日
- 申請號：2013106993244
- 公布號：CN103787999A
- 公布日：2014年5年14日
- 發明人：閻君、曹翠、林子琦、高陸、白冰、王化錄、劉學峰
- 地址：吉林省長春市高新區順達路1369號
- 分類號：C07D257/04(2006.01)I
- 代理機構：吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司
- 代理人：孫國振
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
厄貝沙坦（irbesartan），其化學名為3-丁基-3-[4-[3-（1H-四唑-5-基）苯基]苄基]-1，3-二氮雜螺-[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一種高選擇性的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，所述血管緊張素Ⅱ是通過血管緊張素轉化酶的作用產生的八肽，且對血壓有相對大的影響，是臨床常用的一種治療原發性高血壓的藥物。而厄貝沙坦在合成或製劑製備及貯藏過程中可能產生降解產物雜質A，它的存在會直接影響用藥的安全性和有效性。其結構式為：
關於厄貝沙坦的合成工藝專利文獻比較多，如CN2006064A、US5270317、WO9906398等等，這些專利都詳細地描述了厄貝沙坦的合成工藝，但沒有記載關於雜質的分析、檢測，以實現對藥品質量的控制。厄貝沙坦製劑的進口註冊標準JX20050280和美國藥典34版均採用對照品外標法對雜質A進行控制，厄貝沙坦國家標準僅對雜質總量進行了限定，未對雜質A單獨控制。
2013年前中國國內僅有一篇文獻報導了雜質A的製備工藝。該方法是將厄貝沙坦在鹼性條件下降解得到雜質A,再採用製備液相色譜法對雜質A進行了製備。該方法操作簡單，但是產率較低，並且要通過製備液相色譜儀進行製備。中國國內無雜質A對照品提供，需購買進口USP對照品，價格昂貴且供貨周期長。
發明內容
專利目的
《厄貝沙坦雜質的合成方法》的目的在於提供一種厄貝沙坦雜質A（1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1H-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺）的合成方法，用於獲得作為降壓類治療藥厄貝沙坦雜質分析的高純度的雜質A，克服2013年12月之前的雜質A的製備工藝操作的上述不足。
技術方案
《厄貝沙坦雜質的合成方法》的合成方法包括以下步驟：
1.向N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑（Ⅰ）中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺（Ⅱ）-二氯甲烷溶液，30～60℃反應5～20小時，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺；其中，32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨、二氯甲烷和化合物（Ⅱ）的加入量分別為化合物（Ⅰ）質量體積比的1-3、0.01-0.1、10-20、0.5-1.5；化合物（Ⅱ）和二氯甲烷的質量比為5-15；
2.用四氫呋喃溶解步驟1所得的1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺，在室溫，0～3%水分條件下，含C1～C5的低級醇中，加入乙醯氯脫去三苯甲基製得厄貝沙坦雜質A；反應結束後，滴加10%碳酸氫鉀溶液調節pH值至中性，靜止，分層。水層用四氫呋喃少量萃取一次。合併四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥，真空下濃縮至乾。向殘餘物中加入丙酮和正己烷，攪拌析出結晶，抽濾，得白色固體；將得到的白色固體用丙酮、正己烷重結晶，得該發明目標產物厄貝沙坦雜質A。其中，四氫呋喃、低級醇和乙醯氯的加入量分別為1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺質量體積比的1-3、3-5、0.1-0.5；丙酮和正己烷用量比例為1:1.5-1:3；
對所得的化合物通過高效液相色譜法與進口厄貝沙坦雜質A對比研究，經分析後確認為高純度厄貝沙坦雜質A（1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1H-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺）。採用高效液相色譜儀進行純度測定後，其純度大於99.0%。
改善效果
《厄貝沙坦雜質的合成方法》的積極效果是得到了純度較高的雜質A。將其作為已知雜質用於厄貝沙坦的質量分析中，明確樣品中雜質位置，考察雜質與樣品間分離度，使分析方法更加準確。同時具有反應條件溫和，合成步驟簡單，便於實驗操作，產品質量穩定等優點。
附圖說明
圖1進口厄貝沙坦雜質A液相圖譜；
圖2自製厄貝沙坦雜質A液相圖譜；
圖3進口厄貝沙坦雜質A紫外圖譜；
圖4自製厄貝沙坦雜質A紫外圖譜。
權利要求
1.厄貝沙坦雜質A（1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1H-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺）的合成方法，其特徵是包括如下步驟：
（1）向N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑（Ⅰ）中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺（Ⅱ）-二氯甲烷溶液，30～60℃反應5～20小時，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺；其中，32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨、二氯甲烷和化合物（Ⅱ）的加入量分別為化合物（Ⅰ）質量體積比的1-3、0.01-0.1、10-20、0.5-1.5；化合物（Ⅱ）和二氯甲烷的質量比為5-15；
（2）用四氫呋喃溶解步驟（1）所得的1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺，在室溫，0～3%水分條件下，含C1～C5的低級醇中，加入乙醯氯脫去三苯甲基製得厄貝沙坦雜質A；反應結束後，滴加10%碳酸氫鉀溶液調節pH值至中性，靜止，分層，水層用四氫呋喃少量萃取一次，合併四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥，真空下濃縮至乾，向殘餘物中加入丙酮和正己烷，攪拌析出結晶，抽濾，得白色固體；將得到的白色固體用丙酮、正己烷重結晶，得目標產物厄貝沙坦雜質A；其中，四氫呋喃、低級醇和乙醯氯的加入量分別為1-戊醯胺基-環戊烷［2'-（1-三苯基甲基-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基］代醯胺質量體積比的1-3、3-5、0.1-0.5；丙酮和正己烷用量比例為1:1.5-1:3。
實施方式
1.稱取N-（三苯基甲基）-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑20克，二氯甲烷100毫升，投入到500毫升三頸瓶中，攪拌下室溫滴加32%氫氧化鈉溶液10毫升，滴完後，降溫至10℃以下，加入四丁基溴化胺0.94克，攪拌下，再滴入1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺-二氯甲烷溶液（1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺（Ⅱ）5.1克溶於二氯甲烷100毫升中），滴完後在35℃加熱回流10小時，反應完成後用純化水洗滌2次，每次300毫升，有機相減壓蒸餾出二氯甲烷，得目標物。
2.取得到的目標物5克，加四氫呋喃10毫升，甲醇20毫升，攪拌溶解。加入乙醯氯1毫升，攪拌反應。反應結束後，滴加10%碳酸氫鉀溶液調節pH值至中性，靜止，分層。水層用四氫呋喃20毫升萃取一次。合併四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥，真空下濃縮至乾。向殘餘物中加入16毫升丙酮、32毫升正己烷，攪拌析出結晶，抽濾，得白色固體。得到的白色固體用丙酮、正己烷重結晶。
純度檢測
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸溶液（取85%磷酸5.5毫升，加水至950毫升，用三乙胺調節pH至3.2）-乙腈（62：38）；檢測波長220納米；流速1.0毫升/分鐘，進樣量為10微升。測得其純度大於99.0%。
所得物認定
通過用附二級陣列檢測器的液相色譜儀測得的圖譜（圖2）與進口厄貝沙坦雜質A圖譜（圖1）比較研究，自製的雜質A與進口雜質A的保留時間一致，該發明的紫外圖譜（圖4）與進口厄貝沙坦雜質A紫外圖譜（圖3）相比較，也基本一致，表明合成得到的化合物即為厄貝沙坦雜質A。
榮譽表彰
2017年12月11日，《厄貝沙坦雜質的合成方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
