冷吡啉相關周期性綜合徵（cryopyrin-associated periodic syndromes CAPS）由一種基因突變引起，這種改變會導致患者體內產生過多的白介素-1β（interleukin-1β），從而引發持續性炎症。Regenero公司的白介素-1（IL-1）受體阻滯劑洛納塞凍乾粉針是FDA批准的第一個治療成人及12歲以上兒童的FCAS和MWS的藥物。2009年6月18日，諾華公司的卡那單抗（canakinumab商品名： Ilaris）,成為FDA批准的第二個治療CAPS的藥物，且適應人群擴大到≥4歲的患者。
藥理作用,臨床研究,藥物相互作用,不良反應,用法用量,
藥理作用
（1）作用機制
CAPS 由一種基因突變引起 , 與編碼冷吡啉蛋白的基因 CIAS - 1( 一種免疫系統調節蛋白 ) 突變有關, CIAS -1基因有自發性突變 ,但這是常染色體顯性遺傳 , 家族病史呈陽性 , 男女發生的幾率相同 。這種突變會導致患者體內產生過多的I L -1β ,而過量的 I L 是多種炎症疾病的致病因素 , 是形成 CAPS 炎症的關鍵誘發劑 。在多數情況下 , 冷吡啉調節 I L -1β 轉換酶並控制 I L -1β 活性 。 CIAS - 1基因突變導致炎症因子過於活躍 , 進而導致 I L -1β過量的釋放 。
卡那單抗是一種完全人源性單克隆抗體 , 選擇性地阻滯 I L - 1β 與 I L -1受體的相互作用 , 使其活性失效 ,與其他具有 I L - 1特性的家族性成員無交叉反應 。
（2）藥效學
CAPS 患者體內 C反應蛋白 ( CRP ) 和血清澱粉樣蛋白 A ( SAA ) 活性的增高是炎症性疾病的指示器 ,這將導致患者出現全身澱粉樣病變 。接受卡那單抗治療 8 d 後 ,患者 CRP 和 SAA值恢復正常。
（3）毒理學
目前卡那單抗的動物致癌和致突變試驗尚在進行中 。利用小鼠模型來評估卡那單抗雄性和雌性的生育率 ,雄性鼠每周治療 1次 ,從交配前4周開始 ,持續到交配後的 3周 ; 雌性鼠每周治療 1次 ,從交配前的 2周開始 ,持續到交配後妊娠的 3 d或 4 d 。皮下給藥劑量為 150 mg ·k g , 雄性或雌性小鼠的生育率參數未改變。
臨床研究
一項 3階段 、為期 48周的隨機 、雙盲 、安慰劑對照的卡那單抗Ⅲ期臨床試驗中,階段 1的 35例CAPS 患者接受卡那單抗皮下注射 150 mg , 治療後完全緩解的患者進入階段 2,隨機接受卡那單抗 150mg 或安慰劑 150 mg ,每隔 8周注射 1次 , 共 24周 ;完成階段 2或者出現病情復發的患者進行階段 3,在此階段患者至少要接受 >2 倍劑量的卡那單抗 。評價 CAPS 患者炎性疾病的指標為疾病活動分數 、CRP和 SAA 。結果 ,第 1階段研究的 35例患者中 , 34例 ( 97%) 完全緩解 ,其中 31例進入階段 2的研究 。卡那單抗組 15 例患者病情穩定 , 無復發病例 ; 安慰劑組 16例患者中 13 例復發 ( 81%, P<0.001) 。階段 2結束時 ,卡那單抗組患者的 CRP和SAA中位數正常 (<10 mg ·L ) ,分別為 2. 3和 6. 1m g ·L ; 而安慰劑組患者的 CRP 和 SAA增加 ( 分別為 P<0. 001 和 P=0. 002) , 分別是 24. 4和 43. 4m g ·L 。兩組 CRP水平分別平均增加 1. 1和 19. 9m g ·L , SAA水平分別平均增加 2. 3和 71. 1 m g ·L。在階段 2, 卡那單抗組的可疑感染髮生率高於安慰劑組 ( P=0. 03) 。 31例患者中 28例 ( 90%) 完成階段 3治療後病情得到緩解 。階段 3結束時 , 卡那單抗組的 CRP 和 SAA值分別降至中位數 ( 2. 3和 5. 8m g ·L ) ,而安慰劑組 CRP和 SAA的中位數值仍分別維持在 1. 9和 5. 1 m g ·L 。卡那單抗耐受性良好 ,治療期間共發生 2例嚴重不良事件 : 1例尿膿毒病和 1例偶發眩暈 , 都發生在階段 3, 可能與影響I L - 1阻滯劑的抗生素耐藥的有機體有關 。結果表明 ,每 8周皮下給藥 150 mg 的治療方案 , 大部分患者能得到快速緩解。
一項評價卡那單抗在接受甲氨蝶呤治療的風濕性關節炎 ( RA) 患者的安全性 、耐受性和臨床療效試驗中 , 32例活動性 RA患者分成 4組 ,每組 8例患者 ( 每組中隨機分配 6例給予卡那單抗 , 2例給予安慰劑 ) 。卡那單抗劑量分別為 0. 3, 1, 3 和 10 mg ·k g , d1和 d15靜脈注射給藥 , 考察治療 6周的有效性 。結果第 6周時 , 10 mg ·k g 治療組有臨床改善 ( 根據美國風濕病學標準 ) ,但改善無統計學意義( P=0. 085) 。 10 mg ·k g 治療組在 4周后疾病活動度評分顯著性減少 。本品作用起效迅速 , 且多數症狀的改善在前 3 周時出現 。治療 1 周內患者 CRP下降 。卡那單抗耐受性良好 , 3例患者出現感染性症狀 。研究期間未檢測到卡那單抗抗體 , 表明對於甲氨蝶呤耐受患者 , 卡那單抗可以改善臨床症狀 。更多的臨床試驗還在進行中 , 其中包括對 RA的療效和最佳劑量的探討 。
一項關於兒童全身型幼年特發性關節炎的療效 、安全性 、免疫原性和藥動學研究中, 入選患者為 4 ～ 19歲兒童 ,均伴有發熱和至少 2個活動的關節 , CRP>50 mg ·L及甾體激素 ≤0. 4 mg ·k g , 劑量交錯遞增 。劑量範圍為 0. 5 ～ 9 mg ·k g 。用美國風濕病學會 ( ACR ) 兒科標準來判斷反應 ,病情復發的評判標準是再次發熱 , CRP>30 mg · L 和 /或ACR兒科 Flare 標準 。首次給藥後病情再次復發的時間為 23 ～ 200 d 。注射劑的耐受性較好 ,未見免疫反應發生 。報告的 1例嚴重不良反應為胃炎伴有潰瘍出血。
一項評價卡那單抗治療穆 - 韋綜合徵的安全性 、有效性臨床療效試驗中 , 入選患者為分子診斷CIAS - 1基因突變 ,疾病活動度需要藥物干預 。患者接受卡那單抗單劑量注射 ( 成人 150 mg ·k g /兒童2 mg ·k g ) , 隨後為觀察期 ,一旦病情復發則重複給藥 。完全緩解分別由醫生對疾病活動度的總評估和皮膚疾病 5分制 ( 1 = 沒有 , 2 = 極微 , 3 = 輕度 , 4 = 中度 , 5 = 嚴重 )≤2 的評估以及患者正常的 CRP和SAA值 (<10 mg ·L ) 來定義 。未完全緩解的患者7 d 內卡那單抗劑量增加 5 mg ·k g 。 12例患者 ( 7男 , 5女 ) 入選 ,平均年齡 27. 6( 4. 3 ～ 47. 4) 歲 ,其中4例為 14 歲以下兒童患者 , 9 例有過利洛納塞( 8 mg ·k g ) 藥物治療史 。血清學檢查結果顯示 , 12例患者療效明顯 , 其中 9例患者在首個治療周期後92 d 再次服藥 , 6例在第 2次治療周期後 66 d 再次服藥 , 2例患者 106 d 內無復發 。除 1例患者出現眩暈外 ,其餘患者耐受性良好 。
藥物相互作用
本品與腫瘤壞死因子 ( TNF ) 抑制劑合用 , 引起嚴重感染和嗜中性白細胞減少症的發生率較高。由於卡那單抗與重組人 I L - 1受體阻滯劑 ( I L - 1ra ) 有潛在的毒理學互動作用 ,因此應避免該藥與其他阻滯 I L -1或其受體的重組體藥物合用 。本品可干擾患者對新的抗原 ( 如疫苗 ) 的正常免疫反應 , 在接種疫苗期間不應給予本品。
不良反應
62例患者注射本品至少 6 個月 , 其中 56例患者注射本品至少 1年 , 4 例患者至少 3年 , 結果共 9例發生嚴重不良反應,其中 2例眩暈 , 3例感染 ,1例闌尾切除術後腹內膿腫 。最常見的不良反應包括上呼吸道感染 、腹瀉 、流行性感冒 、頭痛和噁心 。極少數患者注射部位出現疼痛 、紅斑 、腫脹 、瘙癢 、瘀傷和炎症。
用法用量
卡那單抗的推薦劑量為 : 成人 ( 體重 >40 k g ) 每8周單劑量皮下注射 150 mg ,兒童 ( 體重 15 ～ 40 k g )每 8周單劑量皮下注射 2 mg ·k g 。兒童患者的療效不佳時 ,劑量可提高到 3 mg ·k g 。
