《化學合成“可被中和”的抗凝血肝素寡糖》是依託南開大學，由王鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：化學合成“可被中和”的抗凝血肝素寡糖
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王鵬
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本基金的核心科學問題是：嘗試人工合成一類具有抗凝血活性且能夠被魚精蛋白中和的肝素寡糖。基金內容分為兩個部分：1、肝素合成化學新方法的研究，2、人工合成具有抗凝血功能且“可被中和”的肝素寡糖新策略的研究。肝素合成新化學研究包含3個子目標，分別是艾杜糖2,4位羥基選擇性保護的新方法，1,2-trans-糖醛酸糖苷的新合成方法，以及1,2-cis-葡萄糖胺糖苷的新合成方法。此外，我們通過聚合肝素五糖的方法，嘗試驗證一種人工合成“可被中和”肝素寡糖藥物的新策略。前期工作中，我們已經完成了磺達肝癸鈉肝素五糖的合成工作，從而為本基金的順利實施提供了堅實的基礎。
結題摘要
肝素或硫酸肝素是由葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸與葡糖胺1→4順序連線組成的高度磺酸化，且微觀不均一的線性寡聚糖；由於其優越的抗凝血活性，使其在臨床上得以廣泛套用。肝素首先與抗凝血酶III(ATIII)結合，被激活的ATIII再與凝血酶共價結合，抑制凝血酶活性從而阻止凝血的發生。與ATIII結合的肝素片段是一個特異性五糖單元，經GSK多年研究，該肝素五糖片段類似物（磺達肝癸鈉）於2002年上市，商品名安卓，廣泛套用於下肢重大骨科手術如髖關節骨折、置換或重大膝關節手術等患者，防止靜脈血栓栓塞事件的發生。磺達肝癸鈉的全球銷售額逐年增加，2014年達到了82億美元。自2008年GSK專利到期以後，國內外很多研究機構對磺達肝癸鈉進行了仿製。 目前很多研究機構採用不同的合成策略對磺達肝癸鈉這樣一個“明星”分子進行了全合成研究，主要有[1+4]、[3+2]和[4+1]這三種匯聚式合成策略，但仍然沒有人採用基於“預活化”的一釜糖基化策略完成磺達肝癸鈉的合成。我們採用苯硫基作為離去基，採用一釜三組分的合成策略以37%的收率成功合成了全保護的磺達肝癸鈉，且兩個氨基葡萄糖的糖苷鍵均是α構型。經過O-磺酸化和N-磺酸化修飾，最終得到了磺達肝癸鈉五糖分子。 和普通肝素或低分子肝素相比，超低分子肝素（安卓或艾卓）有著優越的抗凝血效果。普通肝素和低分子肝素引起的出血可以通過注射魚精蛋白將肝素中和從而將出血控制住，但是目前臨床上還沒有應對超低分子肝素引起出血的有效解決辦法，因為魚精蛋白不能中和分子量相對較小的超低分子肝素。也正是這一副作用，艾卓肝素退出了三期臨床實驗。為了解決這一臨床問題，一些研究組將可以被avidin蛋白中和的生物素標籤連線到安卓或艾卓肝素上；另外也有報導化學酶法合成的肝素十二糖可以被魚精蛋白中和。針對這一問題，本課題組提出通過構建多價磺達肝癸鈉分子，增大肝素分子的分子量，從而實現可被中和的效果。採用本課題組開發的[3+2]匯聚式合成策略，已成功合成了端基帶有游離氨基的磺達肝癸鈉分子，並利用方酸乙酯交聯劑實現了二價磺達肝癸鈉分子的構建。目前研究為後續合成三價、四價甚至更高價數的分子探明了方向。
