《功能小分子誘導蛋白質/DNA變構調控生物信號的理論研究》是依託北京師範大學，由王艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：功能小分子誘導蛋白質/DNA變構調控生物信號的理論研究
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：王艷
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
生物體系是利用變構調控來整合和傳遞多重生物信號的。利用功能小分子誘導生物體系變構調控生物信號是基因調控的有力工具，同時也為實現化學控制生物體系變構調控開闢一條可行的途徑。本課題採用分子動力學模擬、模擬軌跡性質分析及量子化學計算方法研究一些功能小分子（包括：識別型、供能型、藥物型小分子）誘導蛋白質/DNA及蛋白質-DNA複合體系變構，進而調控生物信號和增強生物功能的機制。通過深入研究影響小分子誘導生物體系變構調控的主要因素，探討生物體系內殘基變構傳遞網路，總結變構調控規律，為分子生物功能實驗提供有價值的理論依據。
結題摘要
本項目按照預定計畫和方案採用經典分子動力學和目標分子動力學模擬方法，通過DNA構象動力學、氫鍵及殘基相關分析，在使用三點法擬合鉑周圍力場參數的基礎上，研究了以睪酮鉑藥及雙核鉑藥配合物等識別及功能型小分子調節DNA分子變構的規律；研究了順鉑、反鉑、奧沙利鉑藥物分子分別與金屬輸送蛋白Atox1蛋白的相互作用機理及供能型ATP分子及底物的調節蛋白激酶A（PKA-C）變構過程。並進一步研究了生物大分子與DNA分子的相互變構機制及生物大分子自變構規律。得出的主要結論為： （1）相對於以溝槽作用模式，以插入相互作用模式與DNA相互作用的柔性睪酮鉑藥能夠引起更大的DNA變形。對雙核鉑藥中兩鉑中心的距離與鉑中心相連的DNA鳥嘌呤的距離差距越大及橋連基團的剛性越強將有利於DNA的變形，鉑配合物配體的順反結構可影響與DNA鏈內、鏈間的交聯模式。順鉑和奧沙利鉑配合物的順式結構可促進Atox1蛋白間相互作用。供能型ATP與PKA-C蛋白結合起到了正協同作用，蛋白激酶PKA-C在ATP及Kemptide底物的協同調節過程可通過直接型或間接型傳遞網路而實現。這些變構影響規律及所涉及的變構傳遞網路為調控因子誘導基因複製與轉錄研究提供了理論基礎。 （2）Smad4蛋白對R-Smad蛋白在DNA上的協同性招募的作用機理是通過DNA調控在Smad4-DNA 和R-Smad-DNA複合物表面間的變構傳遞網路而實現的。HipB2首先結合DNA誘導了一個從HipB2-DNA界面到HipA-HipB2界面長程的變構交流，而實現由實驗報導的滯留機理的。eIF4A完成從開式到閉式的轉變可以通過ATP的調控和RNA結合鹼基遷移兩條變構途徑而實現的。CLOCK和BMAL1蛋白的bHLH結構域所形成的異源及同源二聚體可分別以矩形及對角線型鹼基識別模式與DNA結合。 （3）尋找到了實驗已推測但無法測定出的在紡錘體組裝檢測蛋白Mad2開式與閉式構象互換過程中的中間體構型。交替構象摺疊D9k蛋白的兩個構象AFF-D9k-N'和AFF-D9k-N呈現為互斥摺疊的耦合構象特徵。探究了從AFF-D9k-N'到AFF-D9k-N的結構轉變過程經過兩個過渡態和一個中間體構型。這些生物大分子的變構規律將為調控不同的生物體系信號傳遞的研究提供了理論依據。
