利福定

本品適用於與其他抗結核藥聯合用於結核病初始與復治，包括結核性腦膜炎的治療。亦適用於無症狀腦膜炎球菌帶菌者，以消除鼻咽部奈瑟氏腦膜炎球菌；利福定不適用於腦膜炎球菌感染的治療。本品亦可與其他藥物聯合用於麻風、不典型分枝桿菌感染的治療。利福定與萬古黴素（靜脈）聯合可用於甲氧西林耐藥葡萄球菌所致的嚴重感染。

基本介紹

• 藥品名稱：利福定
• 別名：異丁哌利福黴素
• 外文名稱：Rifandin
• 主要適用症：結核病初始與復治

基本信息

中文名稱：利福定

中文別名：異丁哌利福黴素；利康黴素；異丁哌力復黴素；異丁基哌嗪利福黴素

英文名稱：Rifandin

藥物說明

藥代動力學

利福定在胃腸道中吸收良好。吸收後可彌散至全身大部分組織和體液中，包括腦脊液，當腦膜有炎症時腦脊液內藥濃度增加；在唾液中亦可達有效治療濃度；該品可穿過胎盤。利福定為脂溶性，故易於進入細胞內殺滅其中的敏感細菌和分枝桿菌。分布容積為1.6L/kg。蛋白結合率為80~91%。口服後1.5~4小時血藥濃度可達高峰，進食後服藥可使達峰時間延遲和峰濃度減低，T1/2為1.5~5小時，多次給藥有所縮短。該品在肝臟中為自身誘導微粒體氧化酶的作用而迅速去乙醯化，成為具有抗菌活性的代謝物25-O-去乙醯利福黴素.水解後形成無活性的3-醯利福黴素由尿排出。該品主要經膽道和腸道排泄，可進入腸肝循環，但其去乙醯活性代謝物則無腸肝循環。60~65%的給藥量經糞便排出，6~15%的藥物以原形、15%為活性代謝物經尿排出；7%則以無活性的3-甲醯衍生物排出。該品亦可經乳汁排出。腎功能減退的患者中該品無積聚；由於自身誘導肝微粒體氧化酶的作用，在服用利福定的6~10天后其排泄率增加；用高劑量後由於膽道排泄機理達到飽和，該品的排泄可能延緩。利福定不能經血液透析或腹膜透析清除。

利福定

藥理作用

該品為抗結核藥，是利福定和異煙肼的複方製劑。利福定對結核分枝桿菌和部分非結核分枝桿菌（包括麻風分枝桿菌等）在宿主細胞內外均有明顯的殺菌作用。異煙肼對各型結核分枝桿菌都有高度選擇性殺菌作用，對生長繁殖期結核分枝桿菌作用強，對靜止期作用較弱且慢。兩者合用可以加強抗菌活性，並減少耐藥菌株的產生。利福定與依賴於DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連線，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。異煙肼的作用機制可能是抑制敏感細菌分枝菌酸的合成而使細胞壁破裂。該品為膠囊劑。

美沙酮

適應症

該品適用於與其他抗結核藥聯合用於結核病初始與復治，包括結核性腦膜炎的治療。亦適用於無症狀腦膜炎球菌帶菌者，以消除鼻咽部奈瑟氏腦膜炎球菌；利福定不適用於腦膜炎球菌感染的治療。該品亦可與其他藥物聯合用於麻風、不典型分枝桿菌感染的治療。利福定與萬古黴素（靜脈）聯合可用於甲氧西林耐藥葡萄球菌所致的嚴重感染。

用法用量

成人每日150～200mg，早晨空腹一次服用。兒童接3～4mg/kg，一次服用。治療肺結核病的療程為1/2～1年。眼部感染採取局部用藥（滴眼劑濃度0.05%）。

⑴利福定應於空腹時（餐前1小時或餐後2小時）用水送服以保證最佳吸收。如出現胃腸道刺激症狀則可在進食時服用。

⑵利福定單獨用於治療結核病時可能迅速產生細菌耐藥性，因此該品必須與其他抗結核藥合用。治療可能需持續1一2年，甚至數年或長期服藥。利福定與異煙肼間歇療法曾成功地用於結核病的治療，用法為採用兩者常用劑量每日給藥，連續1個月，繼以利福定0.6g，與異煙肼0.9g，每周2次，但間歇療法的副作用可能較多見且嚴重，尤其當利福定的劑量較大時（0.9一1.2g，每周2次）。

肝臟

⑶肝功能減退的患者常需減少劑量，每日按體重不超過8mg/kg。

⑷腎功能減退者不需減量。此外，在腎小球濾過率減低或無尿患者中利福定的血藥濃度無顯著改變。發生急性腎功能衰竭時提示利福定有誘發過敏性間質性腎炎的可能。

⑸利福定可能引起白細胞和血小板減少，並導致齒齦出血和感染，癒合延遲等。此時應避免拔牙等手術，並注意口腔衛生，刷牙及剔牙均需謹重，直至血象恢復正常。服藥後尿、唾液、汗液等排泄物均可顯桔紅色。

不良反應

發生率較少但應引起注意的有：畏寒、呼吸困難、頭昏、發熱、頭痛、肌肉骨骼疼痛、寒戰（流感樣綜合徵）。發生率極少的有尿液混濁或血尿、尿量或排尿次數顯著減少（間質性腎炎)、食慾減退、噁心嘔吐、異常乏力或軟弱（肝炎前驅症狀）、咽痛、異常青腫或出血（血液惡液質）、眼睛或皮膚黃染（肝炎）。

⑵不良反應持續存在需引起注意者有；腹瀉，尿、唾液、糞便、痰、汗液及淚液呈桔紅或紅棕色，胃部痙攣。發生率較少者有瘙癢、發紅或皮疹(過敏反應）、口舌疼痛（真菌生長）。可引起胃腸道反應：噁心，嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉.可引起出血，溶血性貧血，嗜酸性粒細胞增多，白細胞減少.引起肝損害，脫髮，頭痛，蛋白尿，血尿，心律失常.過敏反應：皮疹，藥熱，面部潮紅或蒼白，氣喘，心悸，胸悶，腹痛，嚴重者出現過敏性休克.個別病例可引起急性腎衰，剝脫性皮炎，視力障礙，視神經萎縮，急性胰腺炎，婦女月經失調.[心血管系統]可出現嚴重休克反應，有時伴有急性腎功能衰竭。長期靜脈給藥可發生局部血栓形成性靜脈炎。也可有高血壓。[呼吸系統]對該品過敏可發生類似支氣管哮喘症狀，但很罕見。有時僅為鼻炎，可能為枯草熱。

腎臟

神經系統

少數病例發生頭痛、頭暈及嘔吐，共濟失調、視力障礙、精神錯亂等。

消化系統

間歇治療或每日治療組中均可出現嘔吐、噁心、厭食、腹痛、胃灼熱感、腹瀉或便秘，發生率約1.7%，一般不影響繼續服藥。肝臟損害為該品的主要不良反應，但嚴重的肝功能失常是罕見的。病人開始可出現氨基轉移酶升高、肝臟腫大、黃疸等。多數人的氨基轉移酶為一過性的升高，無症狀、在療程中可自行恢復。

泌尿系統

自利福定問世後，已報告有60例因用該品治療而發生急性腎衰。僅在間斷用藥治療或再次用藥時才出現腎病，第一次與第二次用藥的間隔可能是幾年。在再次用藥後1或2周發生少尿或無尿，並伴有發熱、肌痛、關節痛、噁心、皮疹、頭痛及其他症狀。大多數病人停藥後可完全恢復。

過敏反應

大劑量間歇療法（每周1~2次，每次900~1200mg）套用後常可出現流感樣症狀，如發熱、寒戰、不適、頭痛、嗜睡、肌肉酸痛等，婦女、年齡超過40歲的男性患者和劑量大者尤易發生。在大劑量間歇療法的病人中尚偶可出現血小板減少性紫癜、嗜酸粒細胞增多、急性出血、溶血性貧血、呼吸困難、哮喘、過敏性休克等，皮膚潮紅、皮疹、搔癢等也有所見。

過敏反應--皮疹

內分泌、代謝

該品主要影響女性性功能，可刺激或抑制月經出血。它誘導肝微粒體酶系統促進雌性激素的代謝，致使雌激素的避孕效應有某些程度的減退。

其他

病人服用該品後，大小便、唾液、痰、淚等可呈紅色，有時鞏膜、皮膚和黏膜也有黃染，嚴重者皮膚呈“紅人綜合徵”，這是該品溶液（桔紅色）在體內沾染皮膚、黏膜及體液所致，對機體無害，但需與黃疸鑑別。個別病例可出現白細胞減少，凝血酶原時間縮短等。

注意事項

⒈酒精中毒、精神病、癲癇、肝功能損害者慎用。嬰兒、3個月以上孕婦和哺乳期婦女慎用。

血小板

⒉交叉過敏反應：對乙硫異煙胺、吡嗪醯胺、煙酸或其他化學結構有關藥物過敏者也可能對該品過敏。

⒊對診斷的干擾：可引起直接抗球蛋白試驗（Coombs試驗）陽性；干擾血清葉酸濃度測定和血清維生素B12濃度測定結果；可使磺溴酞鈉試驗滯留出現假陽性；可干擾利用分光光度計或顏色改變而進行的各項尿液分析試驗的結果；可使血液尿素氮、血清鹼性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素及血清尿酸濃度測定結果增高；用硫酸酮法進行尿糖測定可呈假陽性反應，但不影響酶法測定結果。

⒋利福定可致肝功能不全，在原有肝病患者或該品與其他肝毒性藥物同服時有伴發黃疸死亡病例的報導，因此原有肝病患者，僅在有明確指征情況下方可慎用，治療開始前、治療中嚴密觀察肝功能變化，肝損害一旦出現，立即停藥。

⒌異煙肼結構與維生素B6相似，大劑量套用時，可使維生素B6大量隨尿排出，抑制腦內谷氨酸脫羧變成γ-氨酪酸而導致驚厥，同時也可引起周圍神經系統的多發性病變。因此每日同時口服維生素B650~100mg有助於防止或減輕周圍神經炎及（或）維生素B6缺乏症狀。如出現輕度手腳發麻、頭暈，可服用維生素B1或B6，若重度者或有嘔血現象，應立即停藥。

⒍利福定可能引起白細胞和血小板減少，並導致齒齦出血和感染、傷口癒合延遲等。此時應避免拔牙等手術，並注意口腔衛生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢復正常。用藥期間應定期檢查周圍血象。

⒎高膽紅素血症系肝細胞性和膽汁瀦留的混合型，輕症患者用藥中自行消退，重者需停藥觀察。血膽紅素升高也可能是利福定與膽紅素競爭排泄的結果。治療初期2~3個月應嚴密監測肝功能變化。

⒏肝功能減退的患者需減少劑量，嚴重腎功能減退者需減量。

⒐該品為抗結核化療繼續期治療套用藥物，一般套用4個月，治療應堅持到痰結核菌陰轉、臨床症狀獲最大程度改善為止。

溶血性貧血

⒑如療程中出現視神經炎症狀，需立即進行眼部檢查，並定期複查。

⒒慢乙醯化患者較易產生不良反應，故宜用較低劑量。

⒓服藥後大小便、唾液、痰液、淚液、汗液等排泄物均可顯桔紅色。該品在5歲以下小兒套用的安全性尚未確定。

藥物相互作用

服用利福定時每日飲酒可導致利福定性肝毒性發生率增加，並增加利福定的代謝，需調整利福定劑量，並密切監督患者有無肝毒性徵出現。

⑵腎上腺皮質激素（糖皮質激素、鹽皮質激素）、抗凝藥、香豆素或茚滿二酮衍生物、口服降血糖藥、促皮質素、氨苯碸、洋地黃苷類、丙吡胺、奎尼丁等與利福定合用時，由於後者對肝微粒體酶活性的刺激作用，可使上述藥物的藥效減低，因此除地高辛和氨苯碸外，在用利福定前和療程中上述藥物需調整劑量。該品與香豆素或茚滿二酮類合用時應每日或定期測定凝血酶元時間，據以調整劑量。

⑶對氨基水楊酸鹽可影響利福定的吸收，導致利福定血藥濃度減低；患者服用對氨基水楊酸鹽和利福定時，兩藥之間至少相隔6小時。

⑷利福定可刺激雌激素的代謝或減少其腸肝循環，降低口服避孕藥的作用，導致月經不規則，月經間期出血和計畫外妊娠，患者服用利福定時，應改用其他避孕方法。

⑸利福定可誘導肝微粒體酶，增加抗腫瘤藥達卡巴嗪(dacarbazine）、環磷醯胺的代謝，烷化代謝物的形成，促使白細胞減低，因此需調整劑量。

腎小球

⑹異煙肼與利福定或咪康唑（靜脈）、酮康唑合用可增加肝毒性發生的危險，尤其是原有肝功能損害者和異煙肼快乙醯化患者。此外，異煙肼或利福定與咪康唑或酮康唑合用，可使後兩者血藥濃度減低，故該品及異煙肼不宜與咪唑類合用。

⑺利福定與地西泮（安定）合用可增加後者的消除，使其血藥濃度減低，故需調整劑量。

⑻利福定與乙硫異煙胺合用可加重其不良反應。

⑼利福定可增加左旋甲狀腺素在肝臟中的降解，因此兩者合用時左旋甲狀腺素劑量應增加。利福定亦可增加美沙酮、美西律在肝臟中的代謝，引起美沙酮撤藥症狀和美西律血藥濃度減低，故合用時後兩者需調整劑量。利福定可增加苯妥英鈉在肝臟中的代謝，故二者合用時應測定苯妥英鈉血藥濃度並調整用量。

⑽丙磺舒可與利福定競爭被肝細胞的攝入，使利福定血藥濃度增高並產生毒性反應。但該作用不穩定，故通常不宜加用兩磺舒以增高利福定的血藥濃度。

⑾利福定可增加甲氧苄啶的消除，增加黃嘌呤類的代謝，使茶鹼的清除增加。與乙胺丁醇合用有加強視力損害的可能。有酶促作用，可使雙香豆素類抗凝藥、口服降糖藥、洋地黃類、皮質激素、氨苯碸等藥物加速代謝而降效。長期服用該品可降低避孕藥的作用而導致避孕失敗。該品可干擾維生素D的代謝，可導致骨軟化，在營養不良的人或孕婦，其發病危險性較大。

膠囊製劑

利福定膠囊

功能主治：本品適用於各型肺結核和其他結核病，包括對多種抗結核藥物已產生耐藥性患者。亦用於麻風病及敏感菌感染性皮膚病等。

用法用量：口服。成人每日150～200mg，早晨空腹一次服用。兒童按3～4mg/kg，一次服用。治療肺結核病的療程為1/2～1年。

劑型：膠囊劑

不良反應：本品對胃腸道刺激輕微，較少出現噁心、嘔吐、腹瀉等。

長期使用可致肝、腎損害。

禁忌：對本品過敏者禁用。

注意事項：本品與利福平有交叉耐藥性，故不適用於利福平治療無效的病例。

用藥期間應定期作血、尿常規和肝、腎功能檢查，肝、腎功能不良者慎用。

治療肺結核時，應與其他抗結核藥物合併使用，以防止耐藥菌的產生，並增加療效。

成份：本品主要成份利福定。

性狀：本品為膠囊劑，內容物為橘黃色或橘紅色結晶性粉末，無臭，味微苦。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦慎用；哺乳期婦女用藥尚不明確。

老年用藥：注意肝、腎毒性。

藥物相互作用：1. 本品與乙胺丁醇、氨硫尿、異煙肼、鏈黴素、對氨基水楊酸等以及四環素類磺胺類均有協同作用而無交叉耐藥。

2. 本品與利福平有交叉耐藥。

藥理作用：抗菌譜與利福平相似，對結核桿菌、麻風桿菌有良好的抗菌活性，其用量為利福平的1/3時，可獲得近似或較高的療效。對金黃色葡萄球菌有良好作用，對部分大腸桿菌也有一定抗菌活性。此外，對沙眼衣原體也有抑制作用。