《利用POPDC1疾病模型研究法洛四聯症的病理髮生機制》是依託湖南師範大學，由吳秀山擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：利用POPDC1疾病模型研究法洛四聯症的病理髮生機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳秀山
- 依託單位：湖南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
國內外學者及申請人發現POPDC家族基因突變與法洛四聯症的發生相關，但POPDC家族基因調控該疾病發生的機制未知。申請人利用斑馬魚模型證明POPDC家族基因與胚胎心臟發育有關，推測該家族基因突變導致的心臟結構異常與人類先心病的發生有關；通過模仿人類POPDC1基因點突變構建的心肌細胞模型證明，POPDC1結構域隨機點突變均導致明顯的心肌細胞形態畸形；通過建立的斑馬魚POPDC1點突變模型分析表明，其突變導致心臟結構與生理學表型；申請人擬利用模擬法洛四聯症疾病突變的心肌細胞、斑馬魚與小鼠動物模型，以POPDC3基因為代表， 分析POPDC家族基因完全突變與點突變導致的心臟形態及生理功能突變表型，探討基因與先心病發生的分子調控機制，為進一步闡明POPDC家族基因與法洛四聯症發生的關係奠定基礎。
結題摘要
本課題針對POPDC1突變與法洛四聯症發生的關係及其在動物體內的分子病理機制結合患者樣本進行了研究：（1）在309例法洛四聯症患者血樣或右心室流出道樣本（對照為200餘例正常人血樣和一些心臟樣本）檢測出5種POPDC1點突變，其中點突變c.385C＞T（R129W）在所有6例出現該點突變的法洛四聯症患者右心室流出道樣本中的轉錄表達均顯著下調，該點突變基因的蛋白表達也顯著下調；進一步研究表明該點突變會降低自身的轉錄活性，產生亞等位基因失效或者敲低的效應，影響SHF分化發育相關的基因GATA4和Nkx2.5的轉錄活性，是與法洛四聯症發生有關的功能性點突變；（2）POPDC1在72%的法洛四聯症右心室流出道樣本中的表達顯著下調，其相應的蛋白表達也顯著下調；法洛四聯症病症指標分析表明，在TOF患者中POPDC1表達下調與法洛四聯症病症指標M率相關，提示POPDC1單倍劑量不足表達表型與疾病發生相關；（3）動物疾病模型與拯救實驗表明POPDC1單倍劑量不足是導致流出道（法洛四聯症的關鍵結構異常）出現狹窄表型的原因；（4）法洛四聯症心臟樣本與報導基因等分析表明：第二心域基因GATA4和Nkx2.5可能參與流出道形成的調控。動物疾病模型證明POPDC1通過調控Nkx2.5等的表達進而控制心臟流出道的正常發育。（5）本課題通過動物疾病模型結合人類疾病樣本研究表明：POPDC1通過GATA4-Nkx2.5信號調控法洛四聯症發生。2018年吳秀山教授受邀在第23屆歐洲心臟病大會作了“POPDC基因與法洛四聯症”的大會主題報告，學術雜誌J Clin Exp Cardiol以大會主題報告摘要的形式予以刊登。（6）發表SCI論文17篇，另3篇SCI論文投稿中，1篇受邀撰寫專著章節：脊椎動物心臟的發育。（7）培養畢業博士5人、碩士16人。（8）在國內外作大會主題報告、大會報告等學術報告17次（含國際會議7次）。總之，本課題超額完成了原定的研究計畫，取得了很好的創新性成果。
