利用存活蛋白livin的剪下體治療肺癌的實驗研究

《利用存活蛋白livin的剪下體治療肺癌的實驗研究》是依託四川大學，由丁振宇擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：利用存活蛋白livin的剪下體治療肺癌的實驗研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：丁振宇
• 依託單位：四川大學

項目摘要

分子靶向治療是當前肺癌治療研究中的亮點，但存在著套用的分子靶點少、信號途徑單一的不足，迫切需要從其源頭基礎研究出發，充實拓展引入新的靶向治療方式。腫瘤的發生、演進與凋亡發生過程的缺陷或障礙有關。因此基於凋亡的腫瘤靶向治療策略受到廣泛重視。存活蛋白是細胞內凋亡信號途徑的重要調控分子，對細胞調亡的調控起關鍵性作用。眾多研究表明，其在肺癌組織內廣泛表達，而正常組織幾乎不表達。這提示其可能為肺癌靶向治療的潛在靶標。存活蛋白為抗調亡分子，過表達則會引起腫瘤的放化療抵抗。因此如何充分發揮存活蛋白的靶向治療作用需要開闢新的思路。申請人構想，採用其胞內產生的剪下體片段作為靶向治療的手段，則可以避免全長分子導致治療抵抗，並進一步通過優勢負性作用抑制存活蛋白活性，誘導凋亡，同時剪下體還能作為腫瘤抗原產生特異性抗腫瘤免疫效應。通過凋亡及免疫雙重機制，達到治療肺癌的目的。

結題摘要

本項目著眼於抗凋亡分子Livin的一個胞內剪下片段，研究其對細胞凋亡發生的調控作用，及潛在的腫瘤治療價值。本項目發現Livin裂解產生tLiv，對A549細胞具有促凋亡作用。tLiv促凋亡作用很大程度是由於引起了細胞內caspase-3活化而引起的。還發現tLiv在細胞內還能進一步被裂解為更小的片段。進一步裂解與caspase-3活化相關。Caspase抑制物可取消細胞內的裂解事件。上述研究工作，已由國際雜誌International Journal of Oncology接收。 本項目同瑞典林雪平大學孫曉峰教授合作，研究了Livin在大腸癌中的表達及生物學意義。Livin在大腸癌中有高的表達率。Livin的表達水平與細胞對細胞毒藥物順氯氨銨鉑(DDP)表達高度相關。Livin隨著DDP處理濃度加大，表達水平也隨之升高，具有劑量依賴性。DDP處理前後Livin細胞定位沒有明顯改變。本項目發現，DDP處理後細胞內PI3K-mTOR信號途徑活化，伴有Livin表達的升高。最後，本項目通過過表達或敲除細胞內Livin表達後，細胞對DDP敏感性相應增高或降低。本研究提示提示Livin在大腸癌中可能是將來治療靶點之一。上述研究工作，已由國際雜誌Tumor Biology接收。同時，本項目還對大腸癌中Livin表達的放射生物學效應作了相關探討。本項目發現腫瘤組織內的Livin表達明顯強於正常黏膜組織(P=0.028)。晚期腫瘤病人Livin表達明顯強於早期腫瘤(P=0.033)。有Livin表達的腫瘤病人其生存時間弱於無Livin表達的病人(P=0.091)。經過COX多因素回歸分析，Livin表達與長期生存呈負相關(死亡風險比OR=5.09, 95%CI: 1.01-25.64, P=0.048)。 項目組開展一項多中心註冊前瞻性臨床試驗(註冊號 ChiCTR-TNC-00000226)，從8個醫學中心納入老年晚期非小細胞肺癌病人共42例，病人採用脂質體紫杉醇治療，評價病人的近期療效、遠期療效及毒性反應。相關研究結果已由SCI雜誌Thoracic Cancer接收。