利巴韋林含片，本品適用於呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
基本介紹
- 藥品名稱：利巴韋林含片
- 漢語拼音：Li Ba Wei Lin Han Pian
- 用途分類：其他抗病毒藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為利巴韋林，其化學名稱為：1-β-D-呋喃核糖基-1H1，2，4，-三氮唑-3-羧醯胺。
其結構式為：
分子式：C8H12N4O5
分子量：244.21
其結構式為：
分子式：C8H12N4O5
分子量：244.21
性狀
本品為淡黃色口含片，氣香、味甜。
適應症
本品適用於呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
規格
20mg
用法用量
含服。
1．用於病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。
2．用於皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，連用7天。
1．用於病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。
2．用於皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，連用7天。
不良反應
本品最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療後最初1-2周內出現血紅蛋白下降，其中10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前後及治療中應頻繁監測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用本品。有胰腺炎症狀或明確有胰腺炎患者不可使用本品。已經有報導伴隨貧血的患者服用本品可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用本品。如使用本品出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥給予相應治療。
在本品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發熱、寒戰、流感症狀等。神經系統症狀有眩暈；消化系統症狀有食慾減退、胃部不適、噁心、嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統症狀有肌肉痛、關節痛；精神系統有失眠、情緒化、易激惹、抑鬱、注意力障礙、神經質等；呼吸系統症狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附屬檔案系統出現脫髮、皮疹、瘙癢等；另外還觀察到味覺異常、聽力異常表現。
在本品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發熱、寒戰、流感症狀等。神經系統症狀有眩暈；消化系統症狀有食慾減退、胃部不適、噁心、嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統症狀有肌肉痛、關節痛；精神系統有失眠、情緒化、易激惹、抑鬱、注意力障礙、神經質等；呼吸系統症狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附屬檔案系統出現脫髮、皮疹、瘙癢等；另外還觀察到味覺異常、聽力異常表現。
禁忌
1、對本品中任何成分過敏者禁用。
2、孕婦禁用。
3、禁用於有自身免疫性肝炎患者。
2、孕婦禁用。
3、禁用於有自身免疫性肝炎患者。
注意事項
1．定期進行血常規（血紅蛋白水平、白細胞計數、血小板計數）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對可能懷孕婦女每月進行妊娠測試。
2．嚴重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用本品。有胰腺炎症狀或明確有胰腺炎患者不可使用本品。具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用本品。如使用本品出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥給予相應治療。
3．肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
4．本品對診斷有一定的干擾，可引起血膽紅素增高（可高達25%）。大劑量可引起血紅蛋白降低。
5．儘早用藥，呼吸道合胞病毒肺炎病初3日內給藥，本品不宜用於未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
2．嚴重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用本品。有胰腺炎症狀或明確有胰腺炎患者不可使用本品。具有心臟病史或明顯心臟病症狀患者不可使用本品。如使用本品出現任何心臟病惡化症狀，應立即停藥給予相應治療。
3．肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
4．本品對診斷有一定的干擾，可引起血膽紅素增高（可高達25%）。大劑量可引起血紅蛋白降低。
5．儘早用藥，呼吸道合胞病毒肺炎病初3日內給藥，本品不宜用於未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
孕婦及哺乳期婦女用藥
已經充分的動物研究證實利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低於人體用量的1/20時即可出現），本品會引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥後至少6個月，服用本品的男性和女性均應避免懷孕，可能懷孕者應採用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應立即告知醫生。禁用本品。少量藥物經乳汁排泄，因為對乳兒潛在的危險，不推薦哺乳期婦女用本品。
兒童用藥
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
老年用藥
尚未進行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用本品發生貧血的可能性大於年輕患者。老年人腎功能多有下降，容易導致蓄積，不推薦老年患者服用本品。
藥物相互作用
本品可抑制齊多夫定轉變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，本品與齊多夫定同用時有拮抗作用。
藥物過量
大劑量可致心臟損害，對有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導致呼吸困難、胸痛等。
藥理毒理
藥理作用
利巴韋林片為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，本品對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。本品的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，本品可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重要給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予本品劑量分別為30、36和120mg/kg。給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：本品濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balh/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y（淋巴瘤）的細胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射本品劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用，在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射本品劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口服給予本品劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實本品有明顯的致畸和/或殺胚胎的潛在毒性。倉鼠單次經口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。本品可引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經摻食給予本品劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，本品可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗並非最終結果，但這些試驗證實，給予本品劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與本品長期給藥有關。
利巴韋林片為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，本品對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。本品的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，本品可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重要給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予本品劑量分別為30、36和120mg/kg。給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：本品濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balh/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y細胞轉化和突變。濃度範圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y（淋巴瘤）的細胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射本品劑量範圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用，在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射本品劑量範圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量範圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥後3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口服給予本品劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實本品有明顯的致畸和/或殺胚胎的潛在毒性。倉鼠單次經口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、齶、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。本品可引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當於人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經摻食給予本品劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，本品可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗並非最終結果，但這些試驗證實，給予本品劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與本品長期給藥有關。
藥代動力學
本品國內人體生物等效性研究資料表明，20名健康志願者單次口服本品600mg後，其平均血藥峰濃度為0.674+0.219mg/L，平均達峰時間為2.15+0.905h。
據Physician’s Desk Reference(54版)介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質概括在表1中。口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應，絕對生物利用度平均值為64%（44%）。在單次服用200-1200mg劑量範圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最後測試點之間的AUC）之間存線上性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的，單劑量在400-600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（經AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性，臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。（見用法與用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲基矽油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。[見表1]
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12）
參數 利巴韋林劑量（變異係數）
單劑量600mg 多劑量600mg
Tmax 1.7（46）˙˙˙ 3（60）
Cmaxng/ml 782（37） 3680（85）
T1/2（）hr 43.6（47） 298（30）
AUCtf˙˙ng˙h/ml 13400（48） 228000（25）
表觀分布容積（L） 2825（9）+
表觀清除率（L/hr） 38.2（40）
絕對生物利用度 64%（44）++
利巴韋林能進入紅細胞內，並已被確認通過es-型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（ⅰ）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ⅱ）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯醯胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10-30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30-60ml/min的患者AUCtf值大了2倍。這均是因為清除率下降減少了藥物消除，多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-Pugh分類為Ａ、Ｂ、Ｃ）分別口服單劑量（600ｍｇ）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進行詳細藥代動力學研究。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究 。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。
據Physician’s Desk Reference(54版)介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質概括在表1中。口服後利巴韋林吸收迅速而完全。然而由於首過效應，絕對生物利用度平均值為64%（44%）。在單次服用200-1200mg劑量範圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最後測試點之間的AUC）之間存線上性關係。但劑量與Cmax之間的關係呈曲線性的，單劑量在400-600mg以上時趨近於漸近線。
多次口服後，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（經AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥後測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性，臨床藥效研究時未進行關於食物消耗方面的說明。（見用法與用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲基矽油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。[見表1]
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林後的平均藥代動力學參數（N=12）
參數 利巴韋林劑量（變異係數）
單劑量600mg 多劑量600mg
Tmax 1.7（46）˙˙˙ 3（60）
Cmaxng/ml 782（37） 3680（85）
T1/2（）hr 43.6（47） 298（30）
AUCtf˙˙ng˙h/ml 13400（48） 228000（25）
表觀分布容積（L） 2825（9）+
表觀清除率（L/hr） 38.2（40）
絕對生物利用度 64%（44）++
利巴韋林能進入紅細胞內，並已被確認通過es-型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在於所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（ⅰ）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ⅱ）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯醯胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林後，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林後，肌酐清除率值在10-30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30-60ml/min的患者AUCtf值大了2倍。這均是因為清除率下降減少了藥物消除，多次給藥後利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-Pugh分類為Ａ、Ｂ、Ｃ）分別口服單劑量（600ｍｇ）的利巴韋林後，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進行詳細藥代動力學研究。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究 。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。
貯藏
密封保存。
包裝
鋁塑包裝，12片/板，每盒2板。
有效期
24個月
執行標準
《中國藥典》2005年二部
