《分子內氫鍵對酚類化合物UGT代謝的影響研究》是依託大連理工大學,由夏楊柳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：分子內氫鍵對酚類化合物UGT代謝的影響研究
- 依託單位：大連理工大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：夏楊柳
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
酚類化合物在體內易被葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）等II相代謝酶快速代謝清除，嚴重製約了其體內藥效的發揮。申請人前期研究發現，在酚羥基鄰位引入氫鍵受體後可大幅提升其II相代謝穩定性，但相關影響機制及規律還未被完全揭示。本項目擬在前期工作基礎上，構建結構多樣的酚類底物庫，並有意在酚羥基的鄰位引入不同類型的氫鍵受體包括含氧及含氮基團等。在此基礎上，藉助體外UGT代謝研究體系完成上述底物的主要代謝通路、體外代謝半衰期及酶催化代謝行為研究，系統比較不同類型氫鍵受體的引入對酚類底物UGT代謝行為的影響。同時，藉助分子動力學等計算生物學手段模擬人體主要UGT酶與上述底物的識別、結合及催化過程，揭示分子內氫鍵的引入對酚類底物UGT代謝選擇性及催化效率的影響規律及機制，最終為設計和研發具有適宜代謝穩定性的酚類候選藥物提供理論依據和研究基礎。
結題摘要
多數酚類化合物體內代謝消除迅速，構建分子內氫鍵，封閉代謝位點是提高此類化合物代謝穩定性的有效策略。本項目以揭示分子內氫鍵對酚類化合物UGT等II相代謝的主要影響因素及催化機制，並在此指導下，設計具有適宜代謝穩定性的酚類候選藥物為目標。本項目從酚類香豆素化合物及其系列化衍生入手，首先通過高效的半合成及全合成技術，在香豆素母核的不同位置引入不同性質基團，構建了結構多樣的含有不同性質取代基的酚類香豆素化合物庫（100餘個）。採用通過體外代謝實驗，開展了系列酚類香豆素化合物的易代謝位點、代謝路徑及代謝速率等研究，在此基礎上，根據主要代謝位點，引入氫鍵受體與酚羥基形成分子內氫鍵，考察了系列不同氫鍵受體對香豆素化合物代謝位點、代謝速率以及不同UGT亞型間代謝選擇性與代謝表觀參數的影響，建立了結構-UGT代謝行為關係，並利用計算生物學技術解析其相關機制。此外，還針對兒茶酚類香豆素化合物，系統開展了其結構-COMT代謝行為關係以及選擇性催化機制研究。本研究不僅揭示了分子內氫鍵對酚類香豆素化合物的UGT代謝位點、代謝酶選擇性和代謝速率的影響等關鍵科學問題和結構-代謝規律，還將上述信息用於指導該類化合物的結構改造與成藥性最佳化，獲得了一種兼具較好成藥性的強抗氧化劑，為設計和開發兼具藥效活性及適宜代謝穩定性的香豆素類藥物提供理論依據和研究基礎。截止目前，本課題已圓滿完成課題任務書中計畫的各項研究內容。在本項目資助下，共發表SCI論文7篇（均已標註），申報國家發明專利2項，應邀在國際學術會議做學術報告1次，培養碩士研究生2名。
