基本介紹
- 藥品名稱：凡瑞克
- 藥品類型：處方藥
警示語,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
警示語
潛在的肝臟損害，並禁用於孕婦。
凡瑞克（安立生坦）可以導致肝臟轉氨酶（ALT和AST）較正常值上限（ULN）升高超過3倍。在為期12周的試驗中，有0.8%接受凡瑞克治療的患者出現轉氨酶升高>3×ULN；在超過一年的長期開發標籤試驗中這類患者則占2.8%。有一例轉氨酶升高>3×ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2×ULN。
肝臟轉氨酶和膽紅素升高是潛在嚴重肝臟損害的標誌，所以必需在開始治療前，以及開始治療後的每月進行血清轉氨酶水平（如果轉氨酶升高還需同時檢測膽紅素）監測。如果轉氨酶水平升高>3×ULN並≤5×ULN，則應重複檢測。如果轉氨酶水平確實為>3×ULN並≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療並每兩周監測一次直至轉氨酶水平5×ULN並≤8×ULN，應立即停用凡瑞克，並應監測轉氨酶水平直至8×ULN，應立即停止治療並且不應該再開始治療。
基線時即有轉氨酶升高（3×ULN）的患者通常應該避免使用凡瑞克，因為在這種情況下很難對肝功能進行監測。如果肝轉氨酶升高同時伴有肝臟損害症狀（如噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸、或不尋常的嗜睡或乏力）或者膽紅素升高>2×ULN，應該立即停止治療。目前尚無在此類患者中再次套用凡瑞克的經驗。
禁忌：妊娠
妊娠婦女使用凡瑞克很有可能會導致嚴重的出生缺陷、在動物中套用此藥物時會觀察到這種作用（見【禁忌】部分）。因此在開始治療前必須排除妊娠，並且在治療過程中以及治療後1個月內都應該使用兩種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS 進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。每月都進行妊娠測試。
凡瑞克（安立生坦）可以導致肝臟轉氨酶（ALT和AST）較正常值上限（ULN）升高超過3倍。在為期12周的試驗中，有0.8%接受凡瑞克治療的患者出現轉氨酶升高>3×ULN；在超過一年的長期開發標籤試驗中這類患者則占2.8%。有一例轉氨酶升高>3×ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2×ULN。
肝臟轉氨酶和膽紅素升高是潛在嚴重肝臟損害的標誌，所以必需在開始治療前，以及開始治療後的每月進行血清轉氨酶水平（如果轉氨酶升高還需同時檢測膽紅素）監測。如果轉氨酶水平升高>3×ULN並≤5×ULN，則應重複檢測。如果轉氨酶水平確實為>3×ULN並≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療並每兩周監測一次直至轉氨酶水平5×ULN並≤8×ULN，應立即停用凡瑞克，並應監測轉氨酶水平直至8×ULN，應立即停止治療並且不應該再開始治療。
基線時即有轉氨酶升高（3×ULN）的患者通常應該避免使用凡瑞克，因為在這種情況下很難對肝功能進行監測。如果肝轉氨酶升高同時伴有肝臟損害症狀（如噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸、或不尋常的嗜睡或乏力）或者膽紅素升高>2×ULN，應該立即停止治療。目前尚無在此類患者中再次套用凡瑞克的經驗。
禁忌：妊娠
妊娠婦女使用凡瑞克很有可能會導致嚴重的出生缺陷、在動物中套用此藥物時會觀察到這種作用（見【禁忌】部分）。因此在開始治療前必須排除妊娠，並且在治療過程中以及治療後1個月內都應該使用兩種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS 進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。每月都進行妊娠測試。
成份
化學名稱：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
化學結構式：
分子式：C22H22N2O4
分子量：378.42
化學結構式：
分子式：C22H22N2O4
分子量：378.42
性狀
5mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"K2C"；
10mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"KE3"
10mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"KE3"
適應症
適用於治療有WHO II級或III級症狀的肺動脈高壓患者（WHO組1），用以改善運動能力和延緩臨床惡化。
規格
5mg和10mg
用法用量
成人劑量
起始劑量為空腹或進餐後口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調整為10mg每日1次。
藥片可在空腹或進餐後服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高於10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監測（見【注意事項】部分）。
育齡期女性
女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應該每月進行妊娠測試（見【禁忌】和【注意事項】部分）。
已存在肝臟損害
不推薦在中重度肝功能損害的患者中套用凡瑞克（見【注意事項】部分）。目前尚無在輕度肝功能損害患者中的套用信息；但是，此類患者對安立生坦的暴露可能會有所增加。
起始劑量為空腹或進餐後口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調整為10mg每日1次。
藥片可在空腹或進餐後服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高於10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監測（見【注意事項】部分）。
育齡期女性
女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應該每月進行妊娠測試（見【禁忌】和【注意事項】部分）。
已存在肝臟損害
不推薦在中重度肝功能損害的患者中套用凡瑞克（見【注意事項】部分）。目前尚無在輕度肝功能損害患者中的套用信息；但是，此類患者對安立生坦的暴露可能會有所增加。
不良反應
臨床試驗經驗
關於潛在性肝臟損害的討論參見黑框警告，而關於血液學變化的討論參見【注意事項】部分。
凡瑞克的安全性數據來自兩項在肺動脈高壓患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項在483名肺動脈高壓患者（每日一次服用劑量分別為1、2.5、5、或10mg）中開展的安慰劑對照研究。在這些研究中，受試者與凡瑞克接觸的時間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日一次服用劑量分別為2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰劑。在接受凡瑞克治療的患者中不良事件發生率>3%，明顯高於安慰劑組（見下表）。
注意：這個表格包括了所有在本藥治療組中發生率]3%並且高於安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發生率的差別≥1%。
大多數藥物不良反應為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數患者發生的不良事件與肝功能檢測有關。
僅有少數幾種藥物不良反應的發生率在不同年齡和性別的患者中發生率有顯著差異。年輕患者中（[65歲），本藥治療組的外周性水腫發生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（]65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發生率高於安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結果必需進行謹慎的解釋。
在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組因為不良事件（與肺動脈高壓不相關）而中斷治療的發生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組中嚴重不良事件（與肺動脈高壓不相關）的發生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市後經驗
下述不良反應是在本藥獲得批准後的使用過程中被識別的 ：液體瀦留（見【凡瑞克注意事項】部分），心衰（與液體瀦留相關），超敏反應（如血管性水腫、皮疹），以及貧血。
因為這些自發報告的反應來自規模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發生率、或確定一個與藥物接觸相關的因果關係。
關於潛在性肝臟損害的討論參見黑框警告，而關於血液學變化的討論參見【注意事項】部分。
凡瑞克的安全性數據來自兩項在肺動脈高壓患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項在483名肺動脈高壓患者（每日一次服用劑量分別為1、2.5、5、或10mg）中開展的安慰劑對照研究。在這些研究中，受試者與凡瑞克接觸的時間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日一次服用劑量分別為2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰劑。在接受凡瑞克治療的患者中不良事件發生率>3%，明顯高於安慰劑組（見下表）。
注意：這個表格包括了所有在本藥治療組中發生率]3%並且高於安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發生率的差別≥1%。
大多數藥物不良反應為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數患者發生的不良事件與肝功能檢測有關。
僅有少數幾種藥物不良反應的發生率在不同年齡和性別的患者中發生率有顯著差異。年輕患者中（[65歲），本藥治療組的外周性水腫發生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（]65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發生率高於安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結果必需進行謹慎的解釋。
在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組因為不良事件（與肺動脈高壓不相關）而中斷治療的發生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組中嚴重不良事件（與肺動脈高壓不相關）的發生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市後經驗
下述不良反應是在本藥獲得批准後的使用過程中被識別的 ：液體瀦留（見【凡瑞克注意事項】部分），心衰（與液體瀦留相關），超敏反應（如血管性水腫、皮疹），以及貧血。
因為這些自發報告的反應來自規模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發生率、或確定一個與藥物接觸相關的因果關係。
禁忌
妊娠分級X
在妊娠婦女中套用凡瑞克可能會導致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day時有致畸作用 ；目前沒有關於更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬齶和軟齶、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關於在妊娠婦女中套用凡瑞克的數據。
凡瑞克禁用於確實或可能已經懷孕的婦女。如果在妊娠期間套用該藥，或在套用該藥的過程中懷孕，患者應該被告知可能會對胎兒產生的危害。因此在開始治療前必須排除妊娠，並且在治療過程中以及治療後1個月內都應該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施（見【凡瑞克警告】部分）。
在妊娠婦女中套用凡瑞克可能會導致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day時有致畸作用 ；目前沒有關於更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬齶和軟齶、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關於在妊娠婦女中套用凡瑞克的數據。
凡瑞克禁用於確實或可能已經懷孕的婦女。如果在妊娠期間套用該藥，或在套用該藥的過程中懷孕，患者應該被告知可能會對胎兒產生的危害。因此在開始治療前必須排除妊娠，並且在治療過程中以及治療後1個月內都應該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施（見【凡瑞克警告】部分）。
注意事項
潛在的肝臟損害（參見黑框警告）
套用內皮素受體拮抗劑治療會產生劑量依賴性的肝臟損害，這主要表現為血清轉氨酶（ALT或AST）的升高，但有時也伴有肝功能異常（膽紅素升高）。轉氨酶升高超過正常值上限3倍以上（3×ULN）同時伴有總膽紅素>2×ULN是潛在嚴重肝臟損害的標誌。
在所有凡瑞克臨床研究中都已對肝功能進行密切監測。對於所有接受凡瑞克治療的患者（N=483），為期12周的治療中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為0.8%，而>8成ULN的發生率為0.2%。對於所有接受安慰劑治療的患者，為期12周的治療中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為2.3%，而>8成ULN的發生率為0.0%。為期1年凡瑞克治療的患者中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為2.8%，而而>8成ULN的發生率為0.5%。有一例轉氨酶升高>3×ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2×ULN。
在開始凡瑞克治療之前和開始治療後的每個月都必需檢測肝臟化學指標。如果轉氨酶水平升高>3 × ULN並≤5×ULN，則應重複檢測。如果轉氨酶水平確實為>3 × ULN並≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療並每2周監測一次直至轉氨酶水平5 × ULN並≤8 × ULN，應立即停用本藥並應監測轉氨酶水平直至8 × ULN，應立即停止治療並且不應該再開始治療。
套用內皮素受體拮抗劑治療會產生劑量依賴性的肝臟損害，這主要表現為血清轉氨酶（ALT或AST）的升高，但有時也伴有肝功能異常（膽紅素升高）。轉氨酶升高超過正常值上限3倍以上（3×ULN）同時伴有總膽紅素>2×ULN是潛在嚴重肝臟損害的標誌。
在所有凡瑞克臨床研究中都已對肝功能進行密切監測。對於所有接受凡瑞克治療的患者（N=483），為期12周的治療中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為0.8%，而>8成ULN的發生率為0.2%。對於所有接受安慰劑治療的患者，為期12周的治療中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為2.3%，而>8成ULN的發生率為0.0%。為期1年凡瑞克治療的患者中轉氨酶升高>3×ULN的發生率為2.8%，而而>8成ULN的發生率為0.5%。有一例轉氨酶升高>3×ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2×ULN。
在開始凡瑞克治療之前和開始治療後的每個月都必需檢測肝臟化學指標。如果轉氨酶水平升高>3 × ULN並≤5×ULN，則應重複檢測。如果轉氨酶水平確實為>3 × ULN並≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療並每2周監測一次直至轉氨酶水平5 × ULN並≤8 × ULN，應立即停用本藥並應監測轉氨酶水平直至8 × ULN，應立即停止治療並且不應該再開始治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠患者
妊娠分類X（見【禁忌】部分）。
哺乳母親
目前還不清楚安立生坦是否會隨著乳汁進行分泌。不推薦在服用安立生坦的時候進行母乳餵養。一項在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠餵食安立生坦會導致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），並且會影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測出的劑量分別為人類最大口服劑量（10 mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm[sup]2[/sup]。
妊娠分類X（見【禁忌】部分）。
哺乳母親
目前還不清楚安立生坦是否會隨著乳汁進行分泌。不推薦在服用安立生坦的時候進行母乳餵養。一項在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠餵食安立生坦會導致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），並且會影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測出的劑量分別為人類最大口服劑量（10 mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm[sup]2[/sup]。
兒童用藥
目前尚無關於凡瑞克在兒科患者中套用的安全性和有效性數據。
老年用藥
在兩項關於凡瑞克的安慰劑對照臨床研究中，有21%的患者≥65歲，而有5%的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受凡瑞克治療後在步行距離方面的改善程度要差於較年輕的患者，但對此類亞組分析的結果必需進行謹慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。
藥物相互作用
體外研究
用人類肝臟組織進行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基轉移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體內研究
安立生坦與下述藥物聯合套用不會導致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：
·酮康唑
·奧美拉唑
·昔多芬
·他達拉非
聯合套用安立生坦不會導致下述藥物暴露量的改變：
·華法令
·地高辛
·昔多芬
·他達拉非
·乙炔雌二醇/炔諾酮
一項在健康受試者中進行的臨床試驗顯示，10mg 安立生坦穩態劑量不會對複合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動力學產生顯著影響。根據此項藥代動力學研究，安立生坦預計不會對雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產生影響。
未知
安立生坦潛在的藥物相互作用尚沒有得到充分的認識，因為目前還沒有開展過下列藥物的體內藥物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的強誘導物（利福平），UGTs和P-gp的誘導物（利福平），運載體P-gp（環孢素A）和OATP（環孢素A、利福平、利托那韋）的強抑制劑。因為利托那韋、環孢素A和利福平會對上述包含於安立生坦分布過程中的酶產生影響，因此不排除會對安立生坦的暴露產生有臨床意義的影響。
用人類肝臟組織進行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基轉移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體內研究
安立生坦與下述藥物聯合套用不會導致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：
·酮康唑
·奧美拉唑
·昔多芬
·他達拉非
聯合套用安立生坦不會導致下述藥物暴露量的改變：
·華法令
·地高辛
·昔多芬
·他達拉非
·乙炔雌二醇/炔諾酮
一項在健康受試者中進行的臨床試驗顯示，10mg 安立生坦穩態劑量不會對複合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動力學產生顯著影響。根據此項藥代動力學研究，安立生坦預計不會對雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產生影響。
未知
安立生坦潛在的藥物相互作用尚沒有得到充分的認識，因為目前還沒有開展過下列藥物的體內藥物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的強誘導物（利福平），UGTs和P-gp的誘導物（利福平），運載體P-gp（環孢素A）和OATP（環孢素A、利福平、利托那韋）的強抑制劑。因為利托那韋、環孢素A和利福平會對上述包含於安立生坦分布過程中的酶產生影響，因此不排除會對安立生坦的暴露產生有臨床意義的影響。
藥物過量
目前沒有關於凡瑞克超量給藥的經驗。健康志願者中套用的凡瑞克最高單劑量為100mg，而肺動脈高壓患者中為10mg每日一次。在健康志願者中，50mg和100mg單劑量（最大推薦劑量的5至10倍）會伴隨出現頭痛、面部發紅、眩暈、噁心、和鼻充血。嚴重超劑量可能會導致需要治療干預的低血壓。
臨床試驗
肺動脈高壓
兩項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究在393名肺動脈高壓（WHO組1）患者中開展。除了凡瑞克的劑量和研究中心的地理區域之外，兩項研究的設計是相同的。ARIES-1研究將每日一次5 mg和10 mg凡瑞克與安慰劑進行比較，而ARIES-2研究則將每日一次2.5 mg和5 mg凡瑞克與安慰劑進行比較。在兩項研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎上添加凡瑞克或安慰劑。研究的主要終點事件是6分鐘步行距離。此外，也對臨床惡化、WHO功能分級、呼吸困難、和SF-36健康調查進行評估。
受試者中有特發性肺動脈高壓患者（64%），或肺動脈高壓合併結締組織病（32%）、HIV感染（3%）、或使用anorexigen（1%）。其中沒有肺動脈高壓合併先天性心臟疾病的患者。
患者在基線時都有WHO功能I級（2%）、II級（38%）、III級（55%）、或IV級（5%）症狀。患者平均年齡為50歲，其中79%患者為女性，而77%患者為高加索人種。
次極量運動耐量
ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時的6分鐘步行距離結果分別在表2和圖2中顯示。
平均值±標準差
在第12周時凡瑞克和安慰劑相比較（經過特發性肺動脈高壓和非特發性肺動脈高壓分層）的Wikoxon秩和檢驗的P值。
安慰劑組和凡瑞克組與基線相比6分鐘步行距離變化的平均值。
數值以平均值±平均值的標準誤來表示。
在所有研究中，接受凡瑞克治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受凡瑞克治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應效應。接受凡瑞克治療後在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小於年輕患者，而繼發性肺動脈高壓患者要小於特發性肺動脈高壓患者。對這些亞組分析結果進行解釋時必須要謹慎。
凡瑞克在藥物谷濃度水平對步行距離的影響目前還不清楚。因為在臨床實驗中僅對每日一次給藥方式進行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的運動能力不能持續一整天，則可以考慮其它已經有研究支持的可以每日多次給藥的肺動脈高壓治療方案。
臨床惡化
發展至肺動脈高壓臨床惡化的時間被定義為第一次出現死亡、肺移植、因肺動脈高壓住院、房間膈造口術、因為增加了其它治療藥物而退出研究、或者因為提前退出而退出研究。提前退出的定義為符合以下標準的兩條或以上 ：6分鐘步行距離下降20% ；WHO功能分級上升 ；右心衰惡化 ；迅速發展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭 ；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗12周治療期內所發生的臨床惡化事件。
目標治療人群
注意：患者可能會有一種以上導致臨床惡化的原因。
名義上的P值
與安慰劑相比，接受凡瑞克治療的患者疾病發展至臨床惡化的時間會明顯延遲。在老年人亞組中的結果也同樣有利。
兩項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究在393名肺動脈高壓（WHO組1）患者中開展。除了凡瑞克的劑量和研究中心的地理區域之外，兩項研究的設計是相同的。ARIES-1研究將每日一次5 mg和10 mg凡瑞克與安慰劑進行比較，而ARIES-2研究則將每日一次2.5 mg和5 mg凡瑞克與安慰劑進行比較。在兩項研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎上添加凡瑞克或安慰劑。研究的主要終點事件是6分鐘步行距離。此外，也對臨床惡化、WHO功能分級、呼吸困難、和SF-36健康調查進行評估。
受試者中有特發性肺動脈高壓患者（64%），或肺動脈高壓合併結締組織病（32%）、HIV感染（3%）、或使用anorexigen（1%）。其中沒有肺動脈高壓合併先天性心臟疾病的患者。
患者在基線時都有WHO功能I級（2%）、II級（38%）、III級（55%）、或IV級（5%）症狀。患者平均年齡為50歲，其中79%患者為女性，而77%患者為高加索人種。
次極量運動耐量
ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時的6分鐘步行距離結果分別在表2和圖2中顯示。
平均值±標準差
在第12周時凡瑞克和安慰劑相比較（經過特發性肺動脈高壓和非特發性肺動脈高壓分層）的Wikoxon秩和檢驗的P值。
安慰劑組和凡瑞克組與基線相比6分鐘步行距離變化的平均值。
數值以平均值±平均值的標準誤來表示。
在所有研究中，接受凡瑞克治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受凡瑞克治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應效應。接受凡瑞克治療後在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小於年輕患者，而繼發性肺動脈高壓患者要小於特發性肺動脈高壓患者。對這些亞組分析結果進行解釋時必須要謹慎。
凡瑞克在藥物谷濃度水平對步行距離的影響目前還不清楚。因為在臨床實驗中僅對每日一次給藥方式進行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的運動能力不能持續一整天，則可以考慮其它已經有研究支持的可以每日多次給藥的肺動脈高壓治療方案。
臨床惡化
發展至肺動脈高壓臨床惡化的時間被定義為第一次出現死亡、肺移植、因肺動脈高壓住院、房間膈造口術、因為增加了其它治療藥物而退出研究、或者因為提前退出而退出研究。提前退出的定義為符合以下標準的兩條或以上 ：6分鐘步行距離下降20% ；WHO功能分級上升 ；右心衰惡化 ；迅速發展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭 ；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗12周治療期內所發生的臨床惡化事件。
目標治療人群
注意：患者可能會有一種以上導致臨床惡化的原因。
名義上的P值
與安慰劑相比，接受凡瑞克治療的患者疾病發展至臨床惡化的時間會明顯延遲。在老年人亞組中的結果也同樣有利。
藥理毒理
作用機制
內皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調節ET-1在血管平滑肌和內皮細胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，並且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴重程度相關。肺動脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動脈內皮細胞。這些發現提示了ET-1可能在肺動脈高壓的發病和發展中起了重要的作用。
安立生坦是一種與ETA高度結合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對，ETA有高選擇性（]4000倍），有關對ETA高選擇性的臨床影響還是未知。
藥效學
心臟電生理
在一項隨機、陽性和安慰劑對照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用凡瑞克10 mg每日1次，然後增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然後改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。凡瑞克10 mg每日1次對QTc間期沒有明顯影響。40 mg劑量本藥則會延長平均QTc，Tmax為5 ms，95%可信區間上限為9 ms。對於那些每日服用5-10 mg凡瑞克、並且沒有同時使用代謝抑制劑的患者，預計不會出現明顯的QTc延長。
致癌作用、誘變作用、和生育力受損
為期長達兩年的口服致癌研究在大鼠（起始劑量為10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]為基礎則是人類最大推薦劑量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始劑量為50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]為基礎則是MRHD的28-140倍）中開展。在大鼠研究中，因為其對生存率的影響，高與中劑量的雄性和雌性組在第51周時分別將劑量降為40和20 mg/kg/天。高劑量雄性和雌性組在第69和第93周時都分別進行了停藥。唯一的與安立生坦相關的致癌性證據是出現在雄性大鼠中的陽性趨勢，即中劑量組皮膚/皮下良性基底細胞瘤和基底細胞癌的合併發病率（高劑量組不納入分析），以及在高劑量組雄性中發生乳腺纖維腺瘤。在小鼠研究中，高劑量雄性和雌性組在第39周時將它們的劑量降至150 mg/kg/天，並在第96周（雄性）或第76周（雌性）時完全停藥。在小鼠的任何劑量組中，安立生坦都與腫瘤沒有關聯。
在培養的人淋巴細胞中進行的染色體畸變試驗檢測到了致癌性的陽性結果（所採用的藥物濃度可產生中到高度毒性）。在體外細菌（Ames實驗）或體內大鼠（微核試驗，DNA合成檢測法）實驗中，沒有證據顯示安立生坦有遺傳毒性。
在嚙齒類動物中長期套用內皮素受體拮抗劑與睪丸小管萎縮和生育力受損相關。在使用劑量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦餵養兩年的大鼠中可以觀察到睪丸小管變性。在使用劑量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦餵養兩年的小鼠中也可以觀察到睪丸發病率的升高。在生育研究中（給雄性大鼠餵養的安立生坦劑量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以觀察到藥物對精子計數、精子形態、交配能力和生育力的影響。在劑量]10 mg/kg/天時，也可以觀察到對生育力和精子的組織病理學沒有影響。
內皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調節ET-1在血管平滑肌和內皮細胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，並且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴重程度相關。肺動脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動脈內皮細胞。這些發現提示了ET-1可能在肺動脈高壓的發病和發展中起了重要的作用。
安立生坦是一種與ETA高度結合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對，ETA有高選擇性（]4000倍），有關對ETA高選擇性的臨床影響還是未知。
藥效學
心臟電生理
在一項隨機、陽性和安慰劑對照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用凡瑞克10 mg每日1次，然後增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然後改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。凡瑞克10 mg每日1次對QTc間期沒有明顯影響。40 mg劑量本藥則會延長平均QTc，Tmax為5 ms，95%可信區間上限為9 ms。對於那些每日服用5-10 mg凡瑞克、並且沒有同時使用代謝抑制劑的患者，預計不會出現明顯的QTc延長。
致癌作用、誘變作用、和生育力受損
為期長達兩年的口服致癌研究在大鼠（起始劑量為10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]為基礎則是人類最大推薦劑量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始劑量為50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]為基礎則是MRHD的28-140倍）中開展。在大鼠研究中，因為其對生存率的影響，高與中劑量的雄性和雌性組在第51周時分別將劑量降為40和20 mg/kg/天。高劑量雄性和雌性組在第69和第93周時都分別進行了停藥。唯一的與安立生坦相關的致癌性證據是出現在雄性大鼠中的陽性趨勢，即中劑量組皮膚/皮下良性基底細胞瘤和基底細胞癌的合併發病率（高劑量組不納入分析），以及在高劑量組雄性中發生乳腺纖維腺瘤。在小鼠研究中，高劑量雄性和雌性組在第39周時將它們的劑量降至150 mg/kg/天，並在第96周（雄性）或第76周（雌性）時完全停藥。在小鼠的任何劑量組中，安立生坦都與腫瘤沒有關聯。
在培養的人淋巴細胞中進行的染色體畸變試驗檢測到了致癌性的陽性結果（所採用的藥物濃度可產生中到高度毒性）。在體外細菌（Ames實驗）或體內大鼠（微核試驗，DNA合成檢測法）實驗中，沒有證據顯示安立生坦有遺傳毒性。
在嚙齒類動物中長期套用內皮素受體拮抗劑與睪丸小管萎縮和生育力受損相關。在使用劑量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦餵養兩年的大鼠中可以觀察到睪丸小管變性。在使用劑量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦餵養兩年的小鼠中也可以觀察到睪丸發病率的升高。在生育研究中（給雄性大鼠餵養的安立生坦劑量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以觀察到藥物對精子計數、精子形態、交配能力和生育力的影響。在劑量]10 mg/kg/天時，也可以觀察到對生育力和精子的組織病理學沒有影響。
藥代動力學
藥物代謝動力學
安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動力學是與劑量成比例的。目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現在口服後2小時左右。進食不會影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對貢獻目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內S-安立生坦向R-安立生坦的轉化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時，但穩態時安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長期每日給藥後的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時。
安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因為有這些因素存在，可以預計到會出現藥物相互作用 ；然而，目前尚未發現安立生坦和通過這些途徑進行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用（見【藥物相互作用】部分）。
[u]特殊人群[/u]
腎功能損害
腎功能損害對安立生坦藥代動力學的影響已經套用人群藥代動力學方法在肌酐清除率介於20-150 mL/min的肺動脈高壓患者中進行了驗證。輕到中度腎功能損害對安立生坦的暴露不會產生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進行凡瑞克劑量的調整。目前尚無安立生坦在中度腎功能受損患者中套用的數據。
目前尚無關於血液透析對安立生坦分布的研究。
肝臟損害
目前尚無關於已存在的肝臟損害對安立生坦藥代動力學影響的研究。因為體內和體外證據都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預計會對安立生坦的藥代動力學產生明顯的影響。不推薦在中到重度肝功能損害的患者中套用凡瑞克。目前沒有關於凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中套用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高（見【用法用量】部分）。
安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動力學是與劑量成比例的。目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現在口服後2小時左右。進食不會影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對貢獻目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內S-安立生坦向R-安立生坦的轉化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時，但穩態時安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長期每日給藥後的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時。
安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因為有這些因素存在，可以預計到會出現藥物相互作用 ；然而，目前尚未發現安立生坦和通過這些途徑進行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用（見【藥物相互作用】部分）。
[u]特殊人群[/u]
腎功能損害
腎功能損害對安立生坦藥代動力學的影響已經套用人群藥代動力學方法在肌酐清除率介於20-150 mL/min的肺動脈高壓患者中進行了驗證。輕到中度腎功能損害對安立生坦的暴露不會產生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進行凡瑞克劑量的調整。目前尚無安立生坦在中度腎功能受損患者中套用的數據。
目前尚無關於血液透析對安立生坦分布的研究。
肝臟損害
目前尚無關於已存在的肝臟損害對安立生坦藥代動力學影響的研究。因為體內和體外證據都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預計會對安立生坦的藥代動力學產生明顯的影響。不推薦在中到重度肝功能損害的患者中套用凡瑞克。目前沒有關於凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中套用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高（見【用法用量】部分）。
貯藏
遮光，密封保存。
包裝
包裝材料和容器：鋁塑泡罩
包裝規格：10片，30片/盒
包裝規格：10片，30片/盒
有效期
24個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20090317
批准文號
進口藥品註冊證號：
5mg H20100704
10mg H20100705
5mg H20100704
10mg H20100705
生產企業
PATHEON INC.
核准日期
2010年10月19日
