具有血液滯留時間長和易進入癌細胞的納米載體

《具有血液滯留時間長和易進入癌細胞的納米載體》是依託南開大學，由閻虎生擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：具有血液滯留時間長和易進入癌細胞的納米載體
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：閻虎生
• 依託單位：南開大學

中文摘要

納米粒子載體在血液中的滯留時間和被癌細胞攝取是一對矛盾。中性親水性的表面延長載體在血液中的滯留時間，但削弱載體被癌細胞攝取；表面偶合識別癌細胞的配體可促進載體進入癌細胞，但又縮短其血液滯留時間。為了解決這一矛盾，本項目用末端含有胺基的親水性聚合物修飾納米載體的表面，所選擇的胺基在血液和正常組織的pH（7.4）下是非質子化的，而且非質子化的胺基是親水性的，保證載體在血液中不易被清除，也不易進入正常細胞內。當載體進入腫瘤組織後，腫瘤組織的微酸性環境使胺基質子化使載體表面帶正電荷，促使載體被癌細胞攝取。進而研製表面帶感應腫瘤微酸性的胺基、含二硫鍵交聯結構和負載的藥物感應胞內較強酸性而釋放的聚合物膠束，二硫鍵交聯結構保證膠束在血液中不解聚，減小藥物在血液中的釋放。進入癌細胞後感應胞內還原性和酸性使藥物快速釋放。

結題摘要

納米粒子的表面性質對粒子在血液中的滯留時間和被癌細胞攝取的影響往往是相互矛盾的，具有非離子電中性親水性表面的納米粒子和帶有電中性或微負電性兩性離子表面的納米粒子具有長的血液循環時間，但這樣的表面使粒子不易被癌細胞攝取。為了解決這一矛盾，本項目在納米粒子表面引入嗎啉基、或製備殼聚糖的納米粒子，嗎啉基和殼聚糖的氨基的pKa值都處於腫瘤胞外的微酸性pH值到血液的中性的範圍內，納米粒子在血液的中性介質中其表面為電中性或帶微負電荷，因此納米粒子具有長的血液循環時間，血液循環半衰期增加1倍以上。當納米粒子進入腫瘤組織後，腫瘤胞外微酸性的環境使嗎啉基或殼聚糖氨基發生質子化而帶正電荷，雷射共聚焦和細胞流式實驗證明納米粒子在微酸性環境下易被癌細胞攝取；為了進一步增加血液循環時間，在納米粒子表面同時引入嗎啉基和羧基，通過調節嗎啉基和羧基的比例，使納米粒子在中性環境中帶有兩性離子且為電中性或帶微負電性，因此納米粒子具有長的血液循環時間。而在腫瘤的微酸性環境中由於嗎啉基的質子化使納米粒子帶正電荷，被癌細胞攝取的能力大大增加；為了增加自組裝聚合物膠束的穩定性，避免膠束進入血液後因稀釋而解聚，同時為了實現所載藥物在腫瘤細胞內的快速和完全釋放，並增大膠束中藥物的負載量，合成核含有疏水基團和羧基、且核含有二硫鍵交聯結構的聚合物膠束，阿黴素通過離子鍵和疏水作用負載於膠束的核中，因此具有高負載量，負載量高達560mg/g。在血液的中性條件下24h的釋放率為27%，當膠束進入癌細胞後，胞內高濃度的谷胱甘肽還原二硫鍵使膠束解聚，同時內涵體和溶酶體的酸性環境使聚合物上的羧基負離子質子化，使阿黴素與聚合物之間失去離子鍵，因此負載的阿黴素快速釋放，在pH 5和15mmol/L谷胱甘肽的介質中24h的釋放率為75%。