兩相釋藥降低乳腺癌細胞耐藥靶向給藥系統的研究

《兩相釋藥降低乳腺癌細胞耐藥靶向給藥系統的研究》是依託上海交通大學，由段友容擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：兩相釋藥降低乳腺癌細胞耐藥靶向給藥系統的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：段友容
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

現代給藥系統要求藥物在充分發揮療效的同時毒副作用小, 這就需要藥物能被特異轉運至靶組織、靶細胞, 甚至是特定的細胞器, 如細胞質基質、細胞核、線粒體、溶酶體、內質網等。本項目採用無機/有機多層組合和功能化設計的思路，突破傳統載體材料種類單一、結構單一和功能單一的局限性，採用新技術，賦予傳統經典材料（FDA批准用於人體）新功能，發展以磷脂-PEG聚合物和化療藥（米托蒽醌MIT）為核（控釋相）、磷酸鈣和逆轉耐藥抑制劑（維拉帕米VER）為殼（即釋相）的生物可降解多功能納米載體，構建靶向基團RGD修飾的複合靶向納米緩釋給藥系統。本項目擬以耐藥細胞株為模型，研究兩相釋藥納米粒與耐藥細胞的結合/粘附、攝取、胞內滯留及轉運等過程，揭示兩相釋藥納米粒的組成、結構和理化特性對其入胞 、出胞過程及胞內行為的影響。研究結果將為靶向納米系統的產業轉化提供實驗數據，為納米靶向遞送緩釋系統套用於臨床提供理論支持。

結題摘要

本項目設計了一種高分子納米藥物載體，PEG-PS(phosphatidylserine- Monomethoxy (polyethylene glycol) ) /CaP納米粒，其粒徑為20nm左右，易於通過EPR效應到達腫瘤部位。製備了以磷脂-PEG聚合物和化療藥（米托蒽醌MIT）為核（控釋相）、磷酸鈣和逆轉耐藥抑制劑（維拉帕米VER）為殼（即釋相）的生物可降解多功能納米載體。PEG-PS/CaP納米粒對MIT和VER的包封率均達99%以上。對米托蒽醌的載藥量為6.67%，對維拉帕米的載藥量為6.69%。生物相容性評價是考察生物材料套用於臨床的基礎。本研究對PEG-PS/CaP納米粒進行了生物相容性的初步評價。實驗結果表明，PEG-PS/CaP納米粒不改變血液的溶血和凝血性質。對正常肝細胞沒有毒性。不引起免疫因子的釋放和免疫反應。PEG-PS/CaP納米粒在斑馬魚體內循環時間較長，能夠被代謝，並且不引起斑馬魚體細胞凋亡。實驗結果證實，PEG-PS/CaP納米粒生物相容性良好。 本研究以耐藥細胞株MCF7/MDR(耐藥乳腺癌腫瘤細胞)為模型，研究了兩相釋藥納米粒與耐藥細胞的結合/粘附、攝取、胞內滯留及轉運等過程，結果顯示，MCF7/MDR細胞對納米粒中藥物的攝取量高於游離藥物。這說明在納米粒的作用下，耐藥細胞對MIT的外排作用得到了抑制。兩相釋藥納米粒通過巨胞飲和膜穴樣凹陷途徑進入耐藥腫瘤細胞形成內涵體，並且消耗一定量的ATP （ATP的消耗輔助逆轉耐藥）。納米粒外殼的維拉帕米在內涵體的酸性環境中首先釋放，阻斷P-糖蛋白功能。兩相釋藥納米粒能攜帶所載藥物從溶酶體逃逸，溶酶體崩解，米托蒽醌釋放。釋放進細胞質的米托蒽醌進入細胞核，阻斷DNA的合成。 本研究驗證了載藥納米粒對肝腫瘤耐藥細胞的逆轉效果。首先，在細胞水平上，對逆轉耐藥效果進行了探討，結果表示，兩相釋藥納米粒能夠促進肝腫瘤耐藥細胞的死亡和凋亡，具有逆轉耐藥的效果。然後，本文進一步建立了荷瘤裸鼠模型，對納米粒的腫瘤靶向性以及整體治療效果進行動物層面的研究。研究結果證實，納米粒在體內循環時間較長，能通過EPR效應有效被動靶向至腫瘤組織，並且深入到腫瘤組織內部。同時，兩相釋藥納米粒能夠減緩荷瘤裸鼠體重的降低速率，降低腫瘤組織的增長速度，增強腫瘤組織的壞死程度，從而達到逆轉耐藥的效果。