全乙醯糖泛指糖分子中所有的游離羥基(-OH)或氨基 (-NH2) 被乙醯基(-Ac) 所保護的糖類衍生物,此類分子是有機合成中的一種重要的合成中間體。
基本介紹
- 中文名:全乙醯糖
- 反應機理:全乙醯糖合成
- 全乙醯葡萄糖:製備方法
- 乙醯化保護:裸露羥基
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背景介紹
全乙醯糖是指糖分子(Carbohydrate moleculars)中所有的游離羥基(-OH)或氨基(-NH2)均被乙醯基(-Ac)所保護的糖衍生物。例如在實驗室中常見的1,2,3,4,6-O-五乙醯-D-吡喃葡萄糖(半乳糖,甘露糖)等。它在糖生物學、糖化學、合成化學、藥物化學、材料科學、物理化學等諸多領域中有著廣泛的套用價值。例如:全乙醯葡萄糖是一種極具潛力的表面活性劑;在以糖分子為原料的合成中,製備全乙醯糖對裸露羥基進行保護往往是第一步,其對後續反應具有重要的鋪墊意義。
由於全乙醯糖在化學實驗中的廣泛套用,現在市面上已可直接訂購由工廠製備的全乙醯葡萄糖、甘露糖、乳糖等試劑。但對於較少的實驗用量,利用原始糖分子在實驗室臨時製備乙醯糖是普遍的。同時,單糖例如葡萄糖的全乙醯化反應涉及到手性化合物的製備、熱力學與動力學控制理論的套用、糖端基效應對產物構型的影響、不同催化劑對產物構型比例的影響以及減壓過濾、萃取、重結晶等基本實驗操作,因此學會製備全乙醯糖對於理解有機反應機理,訓練基本操作有重要意義,可作為很好的大學有機化學實驗課的教學內容。
全乙醯糖合成的反應機理
裸露羥基的乙醯化保護
羥基做為有機化合物中的常見官能團具有重要的利用價值。尤其在糖化學中,對單糖、寡糖分子上羥基的保護與脫保護策略研究是當今研究的熱點。分子中裸露的羥基可與無水醋酸酐(乙酸酐)或乙醯氯在適當的催化基作用下形成對應的乙酸酯,從而完成對羥基的保護,此即乙醯化的基本原理。
迄今為止,乙醯化過程做為對化合物的裸露羥基進行保護的常用策略之一,已經發展出數十種相關的方法,以求達到反應條件溫和、反應收率高、催化劑毒性小等目標。在催化劑的研究上:FeCl3,Pyridine,三乙胺,無水乙酸鈉,碘單質,In(OTf)3,氨基硫酸鹽等被報導可用於乙醯化反應。近些年,研究人員在發現高效、低毒、價廉、後處理簡單,套用廣泛的催化劑方面做出了極大的努力,乙醯化反應也因此得到了極大的改善;在體系的選擇上,針對底物溶解性的差異:以二氯甲烷為溶劑配合乙酸酐的加入或是直接以無水乙酸酐為溶劑進行的乙醯化過程被廣泛套用。在乙醯劑的研究上:溫和的乙酸酐套用的最廣泛,同時乙醯氯有時也被利用。
乙醯化反應機理
以吡啶為催化劑時,在乙酸酐為溶劑的體系中,吡啶N原子依靠孤對電子對乙酸酐羰基碳原子進行親核進攻,離去一分子醋酸根離子,生成活性中間體N-乙醯吡啶正離子。隨後,葡萄糖上的5個羥基氧原子對該中間體正離子進行親核反應,離去一分子吡啶的銨鹽,生成對應的乙酸酯。由於吡啶N原子具有較強的親核能力,活性中間體亦較活潑,因此用吡啶催化的乙醯化反應可在室溫下進行。
吡啶的催化機理
![吡啶的催化機理 吡啶的催化機理](/img/5/400/nBnauUGNlF2MzMGMwYjY2QjM2YGMlR2MmBDM1YWMyYmN0EGMiNmY3E2Y2Q2LtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
當用無水乙酸鈉做催化劑時,其在反應體系中主要起緩衝劑的作用,即可快速的與脫除的H離子結合生成醋酸,使平衡向產物方向移動。
當使用高氯酸、氯化鋅等質子酸或路易斯酸為催化劑時,催化劑首先與酸酐羰基氧上的孤對電子結合,生成活性中間體,然後受到氧原子的親核進攻,完成乙醯化。由於這類催化劑與羰基氧的親和能力較高,常可與新引入的端基氧乙醯基結合併將其脫除隨後再重新引入。因此,利用酸催化劑這個特點,可選擇性的生成熱力學更穩定的端基構型產物。
全乙醯糖合成
糖類化合物是一類具有多個手性中心的手性分子。由於變旋現象的存在,單糖分子半縮醛結構中的羥基具有兩種構型,即α與β構型,在水溶液中,α、β與開鏈結構同時存在,可互相轉變,其平衡時的比例是三種結構熱力學穩定性大小的體現,因糖結構的不同而有所差異。例如:葡萄糖與半乳糖的α構型分子由於規避了端基異構效應(anomeric effect)的影響因此熱力學較β構型穩定。葡萄糖水溶液中α/β=64/36,只存在極少量的開鏈分子。![全乙醯糖 全乙醯糖](/img/3/472/nBnaukDM0MDZjZTZhZWNzcDM0QGOhFzYyUzMyQjM5AjNxADZ2YjM1QmZ3I2LtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
![全乙醯糖 全乙醯糖](/img/3/472/nBnaukDM0MDZjZTZhZWNzcDM0QGOhFzYyUzMyQjM5AjNxADZ2YjM1QmZ3I2LtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
由於全乙醯糖常作為底物分子用於接下來的合成,因此在合成中控制全乙醯糖端基的構型尤為重要。一般這種構型約束可用動力學控制與熱力學控制兩種途徑來達到。
β構型產物——動力學控制
對於D葡萄糖、D半乳糖、乳糖、D氨基葡萄糖、D氨基半乳糖、唾液酸等二位具有平伏鍵集團的化合物而言,β構型的端羥基由於不受二位基團的影響,位阻較小容易率先發生乙醯化反應。由於α = β的互變可快速達到平衡,因此當大量β構型糖轉變為乙醯糖時,α = β的互變平衡向右移動。α大幅減少,最終生成絕大多數的全乙醯β糖。
由於催化劑種類、反應溫度、投料操作等因素均可影響乙醯化的速率。因此,全乙醯糖在動力學控制條件下,存在一定的α產物,一般可通過重結晶或柱色譜進行分離。在實踐中,常利用鹼性催化劑如乙酸鈉、吡啶完成熱力學控制過程。
α構型產物——熱力學控制![全乙醯糖 全乙醯糖](/img/9/f1a/nBnauMjM2AjZwQTYmFWY1IDMygzM3UjM3czN0IGNkF2M0EDZ1kDOjNzM4Q2LtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
![全乙醯糖 全乙醯糖](/img/9/f1a/nBnauMjM2AjZwQTYmFWY1IDMygzM3UjM3czN0IGNkF2M0EDZ1kDOjNzM4Q2LtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
由於端基效應的存在,全乙醯α糖較β糖在熱力學上穩定,因此,可通過適當的方法得到單一構型的全乙醯α糖。一般在實踐中,常利用Lewis acid或proton acid做催化劑,對生成的全乙醯糖進行端基氧乙醯基的反覆脫除與再引入,使生成的β糖轉變為α糖,從而最終生成單一構型的全乙醯α糖。
全乙醯葡萄糖的製備方法
1,2,3,4,6-五乙醯-β-D-吡喃葡萄糖的合成
將 4 g 無水乙酸鈉(anhydrous sodium acetate, NaOAc) 研細,置入100 mL 經紅外乾燥的圓底三口燒瓶並加入25 mL 乙酸酐 (acetic anhyride),攪拌下加熱至110度,並繼續攪拌約20分鐘後分批緩緩加入5 g D-葡萄糖粉末,約1 g / 30s 。待固體溶解溶液澄清後,繼續攪拌1-2 小時,TLC監測原料點消失後停止加熱,使反應液在室溫下冷卻,可見白色固體緩緩析出(乙酸鈉)。待冷卻至室溫後,將反應夜倒入200 mL 冰水中劇烈攪拌,此時可見有大量棕白色產物析出,繼續攪拌並緩緩加入飽和 NaHCO3水溶液或10% Na2CO3水溶液,待溶液中無明顯氣泡生成後靜置約10 min,隨後減壓抽濾,用少量冰水洗滌濾餅 3 次,用無水乙醇重結晶一次或兩次。將重結晶所得固體減壓抽濾,在遠紅外乾燥箱中乾燥,收率 60-65%。注意:由於乙醯化反應為放熱反應,溫度過高易導致葡萄糖碳化,因此應在充分攪拌的基礎上分批緩緩加入葡萄糖。由於 β 構型產物比 α 構型產物在重結晶時先析出,因此重結晶時間不宜過長,結晶速度不宜過快,以去掉痕跡量的 α 構型產物。對於1,2,3,4,6-五乙醯-β-D-吡喃半乳糖可依照相同方法進行製備,產率 40-45%。
1,2,3,4,6-五乙醯-α-D-吡喃葡萄糖的合成
在冰水浴的條件下,向100ml三口瓶中加入 0.1 mL高氯酸、12.5 mL 乙酸酐,在攪拌下,緩緩分批加入2.5g粉末狀葡萄糖,10度下反應1h。TLC點板監測原料點消失後,將反應物倒入盛有冰水的燒杯中,攪拌混合物,使產生的油狀物完全固化。抽濾,用少量冷水洗滌,粗產品用無水甲醇或乙醇重結晶,產率約 64%。
注意事項
乙醯基的極性較大,因此全乙醯糖具有相當的水溶性,運用上述方法進行合成時收率中等。由於TLC顯示反應有近乎定量的收率,因此若希望得到更高的收率,可採用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶劑萃取水相中溶解的產物。