內質網相關蛋白降解複合體成員HERP在卵巢癌中的作用

《內質網相關蛋白降解複合體成員HERP在卵巢癌中的作用》是依託浙江大學，由劉一丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：內質網相關蛋白降解複合體成員HERP在卵巢癌中的作用
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：劉一丹
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其癌症致死率占各類婦科腫瘤的首位。雖然對於卵巢癌的研究十分活躍，但其致癌機理仍不明確。未摺疊蛋白反應（UPR）是細胞內維持內質網穩定和細胞存活的重要信號通路，內質網相關的蛋白降解通路（ERAD）是UPR的重要組成部分。近年研究表明，UPR和ERAD在癌症中起重要作用，但是其在卵巢癌發生中的作用並未闡明。我們計畫研究ERAD中重要成員HERP在卵巢癌發生中的作用。本項目將具體研究HERP的表達與卵巢癌發生的相關性；HERP在卵巢癌細胞中如何調控ERAD；以及HERP在卵巢癌生存中的作用。本項目的研究不僅可以深化我們對於卵巢癌發生機制的理解，也可以為卵巢癌抗癌藥物靶點提供新的思路。

結題摘要

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其癌症致死率占各類婦科腫瘤的首位。內質網相關的蛋白降解通路（ERAD）是降解錯誤摺疊蛋白、維持細胞內穩態和存活的重要組成部分。利用公共癌症資料庫及卵巢癌細胞系，我們發現ERAD中一個重要成員HERP在大部分卵巢癌病人樣品及細胞中均高表達，並且其DNA拷貝數有所增加。除了卵巢癌，HERP在許多癌症中也有高表達，而HERP的表達量與這些病人的疾病無進展生存時間呈正相關。值得注意的是，HERP的表達量和癌症病人樣品中同源重組修復缺陷程度呈負相關，提示HERP高表達可能促進DNA損傷修復。為了研究這一可能性，我們利用CRISRP-Cas9建立了HERP敲除細胞系，發現HERP敲除後細胞修復電離輻射造成的DNA損傷的速率下降，證實HERP可能通過促進DNA損傷修復從而提高細胞的的基因組穩定性，而HERP敲除可以提高細胞對DNA損傷的敏感性。我們的研究不僅從多維度分析了HERP在卵巢癌中的表達以及其對病人預後的影響，而且探索了HERP在其中的作用機制。此外，我們的研究還揭示了一個通過靶向HERP提高放療及化療敏感性的潛在的卵巢癌治療策略。