內皮微粒表達的Shh抑制信號在aGVHD發病機制中的作用

《內皮微粒表達的Shh抑制信號在aGVHD發病機制中的作用》是依託華中科技大學，由洪梅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：內皮微粒表達的Shh抑制信號在aGVHD發病機制中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：洪梅
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

內皮細胞損傷在aGVHD啟動和進展中發揮重要作用，內皮損傷釋放的內皮微粒（EMPs）是放大免疫炎症反應、導致aGVHD進展的關鍵環節。EMPs參與aGVHD的作用機制尚不清楚。細胞毒T細胞及自然殺傷細胞通過Fas/FasL途徑殺傷靶細胞是aGVHD的重要損傷機制，我們的前期研究提示，EMPs的病理作用與 Fas／FasL途徑誘導的細胞凋亡密切相關。研究證實，Shh信號是靶細胞Fas表達的重要調節途徑，抑制Shh信號能上調細胞Fas表達，激活Shh信號則下調細胞Fas表達。為此，我們提出EMPs可能通過表達Shh抑制信號擴大損傷作用，導致內皮損傷加重和aGVHD進展的全新假說。本項目擬在揭示EMPs參與的內皮損傷在aGVHD發病作用的基礎上，以Shh信號為靶向，採用激活Shh信號途徑，通過阻斷Fas／FasL殺傷作用，干預aGVHD內皮損傷，探尋防治aGVHD的新策略。

結題摘要

近年來，內皮損傷被認為在急性移植物抗宿主病（aGVHD）的啟動和發展中起關鍵作用，如果能深入闡明aGVHD發生過程中內皮損傷的機制並阻斷內皮細胞損傷，將對aGVHD的防治有重大的意義。內皮微粒（EMPs）是內皮損傷的標誌，同時攜帶多種生物學信息，影響細胞的生物學功能，具有促凝、促炎、加重內皮功能障礙等多種病理作用，但EMPs參與aGVHD發生的機制尚不清楚。Sonic Hedgehog(Shh)信號通路對內皮細胞的生存和功能具有重要的作用，HH相互作用蛋白（HHIP）是該途徑的一個抑制性蛋白，Shh與其結合，阻止下游靶基因轉錄，傳導Shh抑制信號。HHIP在內皮細胞高表達，然而HHIP在aGVHD內皮損傷中作用如何，它與EMPs的功能是否有關還有待研究。我們通過一系列的研究發現：在接受allo-HSCT的aGVHD患者中，EMPs的水平自移植後開始逐漸升高，並明顯高於正常對照和no-aGVHD患者，提示EMPS可能參與aGVHD的發生。EMPs體外干預內皮細胞誘導內皮損傷包括細胞凋亡和內皮功能障礙，提示EMPs在aGVHD內皮損傷中起到擴大損傷的作用。在EMPs檢測到HHIP蛋白高表達，siRNA沉默HHIP表達的EMPsHHIP-對內皮細胞無損傷作用，並且Shh途徑激動劑SAG能逆轉EMPs的內皮損傷作用，提示EMPs對內皮細胞的損傷作用是通過攜帶HHIP抑制目的內皮細胞的Shh信號途徑介導的。在aGVHD模型小鼠，也發現存在嚴重的內皮損傷，用辛伐他汀阻斷小鼠的內皮損傷後，小鼠aGVHD的症狀得到明顯改善。因此，阻斷內皮損傷對aGVHD的診治有巨大的潛在意義，而EMPs及其攜帶的Shh抑制信號有望成為阻斷aGVHD內皮損傷的新靶點。將來的研究目標是根據目前的研究基礎，發展出相應的藥物或治療手段，改善aGVHD的內皮損傷，最終達到預防和治療aGVHD的目的。