《內源性硫化氫調節劑SPRC通過調控gp130-JAK-STAT3通路改善心肌重構》是依託復旦大學，由朱依諄擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：內源性硫化氫調節劑SPRC通過調控gp130-JAK-STAT3通路改善心肌重構
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱依諄
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心肌重構是導致心力衰竭的關鍵因素。心肌重構過程中，細胞內的信號轉導起重要作用。其中gp130-JAK-STAT3通路與心肌細胞肥大、存活和再生、細胞外基質代謝、血管生成、炎症反應、氧化應激、心肌能量代謝調節密切相關。我們的前期研究成果表明內源性硫化氫調節劑SPRC可以調節心肌重構並具有顯著的心肌保護功能。因此，本研究課題擬: (1) 揭示gp130-JAK-STAT3信號轉導途徑參與SPRC改善心肌重構過程；(2) 利用心肌特異性STAT3敲除小鼠，闡明SPRC發揮抗凋亡、抗氧化等心肌保護作用與調控並激活STAT3相關通路有關。本研究將為硫化氫供體(SPRC)治療心肌重構提供新的分子基礎和治療策略。
結題摘要
在本項目的研究工作中，通過建立多柔比星（Dox）誘導的體內外心肌損傷模型，探討內源性H2S供體SPRC對Dox導致的心肌損傷的保護作用及其相關機制。在正常培養的H9c2心肌細胞中，SPRC可瞬時提高 STAT3磷酸化及核轉移水平，以此同步，SPRC亦可上調gp130磷酸化，且激活gp130持續時間較激活 STAT3更持久。SPRC增強gp130與JAK2及gp130與STAT3的相互作用，提示SPRC很可能促使STAT3向gp130的結合位點聚集並由gp130發起信號傳遞。在Dox誘導的心肌細胞損傷模型中，SPRC可以逆轉Dox刺激後引起的p-STAT3表達降低，並顯著促進STAT3核遷移。SPRC可以增強gp130與STAT3相互作用並調控gp130/STAT3下游相關信號分子（心肌保護蛋白如 MCL-1、Bcl-2、Bcl-XL等及心肌促凋亡蛋白如Bax、Cleaved caspase 3 和 9），這與gp130配體LIF作用一致，提示SPRC可能具有與LIF改善心肌細胞凋亡類似的功能。 SPRC通過活化gp130/STAT3信號轉導抑制Dox誘導的心功能減退、心肌病理損傷、心肌細胞凋亡、ROS過度生成、線粒體紊亂及鈣超載。在Dox誘導的體外原代心肌細胞凋亡模型及體內心力衰竭模型中，SPRC通過激活STAT3活化CSE，增強STAT3與CSE相互作用，抑制DNA損傷及線粒體過度氧化應激；利用STAT3心肌特異性敲除小鼠及CSE敲除小鼠，證明了SPRC通過STAT3改善心功能及心肌病理損傷，抑制心肌細胞壞死及凋亡。本項目闡明了SPRC拮抗Dox心肌毒性的分子機制，為H2S/SPRC用於治療Dox心肌損傷提供了有力的理論基礎和實驗依據。
