免疫增生病

免疫增生病

正常情況下，淋巴細胞接受特異性抗原刺激後增殖分化，擴增的淋巴細胞克隆受機體一系列反饋機制的控制。免疫增生病包括良性增生和惡性增生兩類，以惡性增生性疾病多見。 惡性免疫增生病的發生與病毒感染、輻射、化學致癌物質等外界因素的影響，以及遺傳、激素、免疫功能等個體內在因素關係密切。惡性免疫增生病發生後，惡性淋巴細胞異常增生，細胞絕對數量和分泌產物增多，但缺乏正常的免疫功能，並抑制或干擾正常造血功能，因此患者有肝、脾、淋巴結腫大，出血、貧血、常伴有不同程度的繼發性免疫缺陷，易發生各種機會感染。目前人類對免疫系統的大量知識來源於對惡性免疫增生病的研究，而惡性免疫增生病的準確診斷乃至治療亦有賴於免疫學技術的發展，有賴於對惡性免疫增生細胞及相應正常細胞特徵及生物學功能的認識。

單核細胞增多綜合症

單核細胞增多綜合症（mononuclesis syndrome）是一類自限性急性傳染病。許多病毒和細菌、寄生蟲感染均可導致單核細胞增多綜合症，其中以EB病毒引起的傳染性單核細胞增多綜合症（infactious mononuclesis,IM）為代表。單核細胞增多綜合症可發生於任何年齡，但以幼兒和青少年為主，有發熱、咽痛、疲倦、淋巴結腫痛、肝脾腫大、皮疹等臨床症狀，外周血中粒細胞減少，淋巴細胞增多，其中異型淋巴細胞超過20%。有95%IM患者異嗜性抗體（forssman's antibody）陽性。

EBV經呼吸道侵入機體後，由於B細胞表面具有EBV受體，EBV侵入B細胞並在細胞內複製，繼而B細胞表面出現EBV抗原。同時，EBV刺激B細胞，導致B細胞發生多克隆性增生，並產生異嗜性抗體和自身抗體。表達EBV抗原的B細胞刺激T細胞多克隆反應性持續增殖，其中EBV特異性的Tc細胞將EBV感染的B細胞作為靶細胞直接發揮細胞毒殺傷作用,抑制B細胞的異常增生並產生一系列症狀。外周血中的異型淋巴細胞主要為T細胞，當表達EBV抗原的B細胞被大量消滅後，刺激T細胞增生的因素減少，T細胞數量亦隨之減少，症狀逐步改善。一般認為傳染性單核細胞增多綜合症患者預後良好，但患者發生淋巴瘤等惡性增生性疾病的機率亦大大增加。

淋巴細胞白血病

淋巴細胞白血病（lymphocytic leukemia）是一類處於不同分化階段的淋巴細胞單克隆惡性增生性疾病，是淋巴細胞某一克隆被阻滯於某一分化發育階段而異常增殖的結果，因此淋巴細胞白血病細胞可表現淋巴細胞各分化階段的表型特徵。採用白血病的免疫學分型分析惡性細胞的表現型，推動了淋巴細胞白血病的臨床分型，並可用於判斷預後，指導臨床治療。依據臨床病程和細胞形態學特徵可將淋巴細胞白血病分為急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia）和慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia）兩大類。

急性淋巴細胞白血病

急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）以早期分化階段的淋巴細胞惡性增生為主要特徵。幼稚淋巴細胞在骨髓和外周血中迅速增生，浸潤淋巴結、肝、脾，甚至波及中樞神經系統。幼稚淋巴細胞的異常增生抑制正常造血功能，導致正常造血細胞和免疫活性細胞減少，出現進行性貧血、出血和嚴重感染。

根據白血病細胞的表面標誌可對ALL作免疫分型。

1.T細胞型急性淋巴細胞白血病（T-ALL），約占全部ALL的15%－25%。CD7分子為T-ALL細胞的共同表面標誌，處於不同分化階段的T-ALL細胞可分別表達CD5、CD2、CD3、CD1、CD4、CD8等T細胞所表達的抗原。根據T-ALL細胞表型和不同分化階段T細胞免疫標誌的對應關係，將T-ALL分為幼稚胸腺細胞型、普通胸腺細胞型、成熟胸腺細胞型三個亞型。

急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）細胞表型

組別 免疫亞型 表 型 特 征

CD7 CD5 CD2 CD1 CyCD3 SmCD3CD4 CD8

1 幼稚胸腺細胞型 + -/+ -/+ - -/+- --

2 普通胸腺細胞型 + + + + + -/+ + +

3 成熟胸腺細胞型 + + + - +/- + +/- -/+

2.非T細胞型急性淋巴細胞白血病（nonT-ALL），約占全部ALL的75%－85%，所有nonT-ALL細胞內部都有重排的Ig基因，因此nonT-ALL大多屬於B細胞系白血病，極少數起源於淋巴幹細胞。根據T-ALL細胞表型與不同分化階段B系細胞表面標誌的對應關係，將非T淋巴細胞白血病進一步劃分為無標誌型、普通型、前B細胞型和B細胞型ALL等四個亞型，分別對應於B細胞系的祖細胞、原B細胞、前B細胞和成熟B細胞的表型特徵，其表面標誌見表15.3。

急性非T淋巴細胞型白血病（T-ALL）細胞表型

組別 免疫亞型　 表　型　特　征　

HLA-DR CD19 CD10 CD22 CD20 CyIgM SmIg

1 無標誌型 + -/+ - - - - -

2 普通型 + + + -/+ -/+ - -

3 前B細胞型 + + + + + + -

4 B細胞型 + + +/- + + - +

慢性淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），這是一種老年性疾病，以免疫功能不全的高分化淋巴細胞克隆性增殖為主要特徵。CLL細胞多侵犯淋巴結、脾臟，骨髓增生明顯活躍，以小淋巴細胞為主，占50%－90%，外周血淋巴細胞數明顯增多，並具有較成熟的淋巴細胞表面標誌。CLL分為B和T兩型。90%患者為B細胞型（B-CLL）,10%患者為T細胞型（T-CLL）。B-CLL細胞主要表達CD20、CD19、SmIg和CD21等B細胞特異性抗原，以及HLA-DR、CD24這些B細胞相關抗原。T-CLL表型比較複雜，細胞表現成熟T細胞標誌CD3、CD2、CD5、CD6，既有CD4+型，又有CD8+型，以及CD4+CD8+雙表型。T-CLL細胞表型與患者預後關係明顯，CD8+型患者病情呈良性經過，預後良好；CD8-型病情進展迅速，大多在短時間內死亡。淋巴組織腫大是CLL患者最主要的臨床症狀。這些病人常發生病毒和真菌感染，其預後由重症感染的頻率所決定。

成人T淋巴細胞白血病

成人T淋巴細胞白血病（adult T cell leukemia，ATL）是一種與I型嗜人T細胞病毒（human T lymphotropic viruse type I，HTLV-1）相關的疾病，患者血清中可檢查出HTLV-1抗體。ATL細胞形態非常特殊，細胞核扭曲、摺疊呈花瓣狀，細胞顯示CD2、CD3、CD4、CD8等成熟T細胞標誌和激活T細胞標誌－CD25（IL-2受體）。HTLV-1主要侵襲CD4細胞，病毒首先與CD4陽性細胞表面的CD4抗原結合，因此CD4是HTLV-1的受體。由於受損害的是CD4陽性細胞，患者的T輔助細胞功能受抑制，患者易患嚴重感染。

毛細胞白血病

毛細胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）是一種特殊類型的慢性白血病，比較少見。這種病的診斷基於檢出帶有許多指狀突起的非典型淋巴細胞，此類細胞被稱之為毛細胞。HCL細胞在形態上往往與慢性淋巴細胞白血病細胞難以區別，免疫學分型已成為兩者鑑別診斷的重要手段。HCL細胞具有B細胞系抗原CD22、CD19、CD20、SmIg和漿細胞早期分化抗原PCA-1，而缺少漿細胞晚期分化抗原PC-1，表明其為分化中的晚期B細胞或前漿細胞。CD22是HCL較特異的標誌。1980年首次從HCL細胞中分離到2型嗜人T細胞病毒（human T lymphotrpic viruse type 2，HTLV-2），因此HCL和人類逆轉錄腫瘤病毒HTLV-2感染相關聯。HCL患者常有明顯的脾腫大，外周血單核細胞減少、骨髓抑制和免疫缺陷症狀。干擾素α用於毛細胞白血病治療有肯定療效，干擾素可下調HCL細胞的增殖，部分患者可經治療導致永久性緩解。

目前，對白血病細胞的治療仍然是採取全部殺滅的對策。骨髓移植被認為是當前治療白血病最有效的方法，但實踐證明，即使是先大劑量化療、放療，隨後進行骨髓移植，也不能將全部白血病細胞清除。由於大劑量化療藥物對非免疫造血器官（如肺、胃腸等）的毒性作用，再加大化療藥物的治療劑量是不可取的，因此白血病的復發仍是其治療的主要障礙。復發的根源是體內殘留白血病細胞的增殖和新的白血病細胞克隆的產生。 當前受到人們普遍重視的腫瘤生物反應調節療法（BRMT），包括免疫治療，對病人經化療或骨髓移植治療後殘留白血病細胞的消滅具有很大潛力。

淋巴瘤

淋巴瘤（lymphoma）是指一組原發於淋巴組織的惡性實體瘤。目前把淋巴瘤分為何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。

何杰金氏病

何杰金氏病（hodgkin's disease，HD）亦稱何杰金氏淋巴瘤（hodgkin's lymphoma），常起始於體表一組淋巴結，而後逐漸擴散侵犯全身淋巴組織。腫大的淋巴結中出現特徵性腫瘤細胞，即R-S細胞（reed-sternburg cell）。R-S細胞直徑約35-50um，細胞核分葉狀或出現多個核、多個核仁。用DNA雜交方法在R-S細胞中發現EBV基因組。R-S細胞是起源於T輔助細胞的淋巴母細胞，因此何杰金氏病患者細胞免疫功能缺陷十分明顯，並隨病程的發展而加重。大部分病人對各種變應原失去遲髮型超敏反應能力，外周血淋巴細胞絕對數減少，尤以T輔助細胞為甚，而且對PHA反應減弱，細胞因子的產生能力降低，晚期患者體液免疫應答能力也下降，抗感染能力明顯低下，易合併各種感染和自身免疫性疾病或發生其他惡性腫瘤。本病瘤組織中腫瘤細胞增生常與反應性淋巴細胞增生同時出現，可能是機體對腫瘤細胞的免疫應答。淋巴細胞浸潤多者，其臨床症狀往往輕微，預後較好，若腫瘤細胞占優勢，患者通常預後不良。

非何杰金淋巴瘤

非何杰金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）是一組淋巴細胞惡性增生疾病，可原發於淋巴結，或淋巴結外的淋巴組織，如胃腸道、扁桃體等多處組織。NHL細胞多為分化中期不同階段的淋巴細胞。根據對腫瘤細胞表面標誌和基因重排的分析，證實大多數非何杰金淋巴瘤為B細胞型，少數為T細胞型，來自組織細胞者極少。B細胞型非何杰金淋巴瘤為多克隆性B細胞惡性增生所致，多發生在免疫系統遭受嚴重抑制的人群，如器官移植、ADIS、先天性免疫缺陷病。非何杰金淋巴瘤和EBV感染關係甚密，患者EBV抗體檢出率高，部分瘤組織內可檢出EBV基因組。NHL最初以局部淋巴組織進行性腫大為特徵，隨腫瘤組織增生，淋巴瘤細胞在淋巴系統內廣泛擴散或侵犯周圍組織器官，亦可侵犯骨髓進入血流。NHL患者多伴有免疫功能異常，常見有高丙種球蛋白血症，疾病晚期常出現明顯的細胞和體液免疫缺陷，導致多種嚴重的機會感染和自身免疫病。

漿細胞惡性增生病

漿細胞惡性增生病（plasmocyte dyserasias）是產生免疫球蛋白的漿細胞株異常增殖，導致高免疫球蛋白血症的一類惡性疾病。由於單克隆漿細胞或漿細胞異常增殖，產生具有相同輕鏈、重鏈和遺傳標誌的免疫球蛋白，患者血液和/或尿中出現大量結構均一的免疫球蛋白，即單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin），簡稱M蛋白，這種病理狀態稱為單克隆免疫球蛋白血症。M蛋白血症有原發性和繼發性兩類。前者為漿細胞惡性增生所致，見於多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症和重鏈病等；後者見於非何杰金淋巴瘤、某些感染性疾病和自身免疫疾病。

多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（multiple myeloma），主要病變為骨髓內多發性漿細胞惡性增生引起進行性骨質破壞。目前認為骨髓瘤細胞起源於前B細胞或更早階段，而表現為成熟階段的B細胞。癌基因（c-myc、H-ras）的激活與本病發病有關。淋巴因子與多發性骨髓瘤的關係近年來亦受到重視，已發現IL-6水平在某些進行性骨髓瘤患者骨髓中顯著增高，IL-6來自骨髓中的單核細胞和基質細胞的旁分泌，以及骨髓細胞的自分泌，有人試用抗IL-6單克隆抗體治療本病，其療效尚有待證實。由於骨髓內漿細胞過度增生，引起一定程度的骨髓抑制，影響正常造血功能。漿細胞瘤發生於骨髓以外的淋巴組織稱為骨髓外漿細胞瘤。惡性增生的漿細胞產生單克隆免疫球蛋白僅具有一種重鏈（γ、α、μ、δ或ε）與一種輕鏈（κ或λ），即M蛋白。大部分患者血清和尿中出現M蛋白，部分患者血中同時含有一種本－周氏蛋白（bence-jonce protein，BJ蛋白）。本－周氏蛋白為過量合成的單克隆免疫球蛋白的輕鏈（κ或λ），可經腎小球濾過，從尿中排出。約有20%的多發性骨髓瘤患者血中本－周氏蛋白是唯一的M蛋白,所以又稱為輕鏈病。但是約1%的患者血清和尿中均無M蛋白檢出，稱為非分泌性骨髓瘤。多發性骨髓瘤細胞所產生的免疫球蛋白數量雖然很多，但缺乏抗體活性。在疾病晚期骨髓瘤細胞過度增生，抑制其他B細胞的生長，正常免疫球蛋白水平明顯降低，表現為對細菌、病毒、寄生蟲的易感性增高。

巨球蛋白血症

巨球蛋白血症（macroglobulinemia）亦稱waldenstrom巨球蛋白血症，是產生IgM的漿細胞樣B細胞惡性增生所致。患者血清中出現大量單克隆性IgM類免疫球蛋白，患者常伴有疲勞、體重減輕、貧血、出血、反覆感染、淋巴結腫大、肝脾腫大。由於IgM分子量大，血中IgM大量增加，引起血液高粘性綜合症（hyperviscosity syndrom），導致患者血液粘滯度增高，血流緩慢，血管堵塞，進一步出現腎及神經系統併發症，單克隆IgM易粘聚在血小板表面，影響凝血功能，造成出血傾向。

重鏈病

重鏈病（heavy chain disease）是漿細胞惡性增生病的一種少見類型，其特徵是漿細胞異常增生，血清中出現大量異常的免疫球蛋白重鏈。這種游離的重鏈分子結構常不完整，有Fd缺損或鉸鏈區缺損，但血清中無游離的輕鏈，表明惡性增生的漿細胞其輕鏈和重鏈合成功能均存在缺陷。根據患者惡性漿細胞所合成的不同重鏈，可將重鏈病分為γ鏈病、α鏈病、μ鏈病三種。