《候選藥物PN404抗血小板聚集作用機制初步研究》是依託天津理工大學，由劉秀傑擔任項目負責人的專項基金項目。
基本介紹
- 中文名：候選藥物PN404抗血小板聚集作用機制初步研究
- 項目類別：專項基金項目
- 項目負責人：劉秀傑
- 依託單位：天津理工大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研發具有自主智慧財產權的創新藥物符合國家長期發展戰略。血小板聚集是引發多種心腦血管疾病的重要因素，抗血小板藥物在治療心血管疾病中有良好套用，但仍存在出血等不良反應，一些新藥作用機制也不明確。課題組通過對抗血小板藥物吡考他胺進行結構改造製得350個新的結構類似物，經體外抗血小板活性粗篩發現了60個高活性化合物，其中15個化合物的LD50﹥5000mg/kg。選出其中3個進行的藥效學研究表明，候選藥物PN404各項指標最高，均優於吡考他胺和阿司匹林。本申請將從影響花生四烯酸代謝途徑、促進血小板內環腺苷酸釋放和血小板胞漿游離鈣濃度等方面，對PN404的抗血小板作用機制進行初步研究，明確其具有抗血小板活性的原因和主要作用環節、可能的的靶點類型及特異性歸屬，比較其與吡考他胺作用機制的異同性。為今後藥理研究及臨床套用提供依據。為提高我國全體人民的用藥水平做出貢獻。
結題摘要
對PN404的作用機制研究，重點在花生四烯酸代謝系統方面；在PN404促進血小板內環腺苷酸（cAMP）釋放方面和對血小板胞漿游離鈣濃度影響方面只進行初步研究。 機制初步研究實驗結果表明，與吡考他胺類似，PN404屬於抑制花生四烯酸代謝的藥物，通過抑制COX-1活性，降低TXA2的生成而發揮抗血小板聚集和抗血栓作用；在抗血小板聚集方面具有多重作用機制。 1.備選藥物PN404作用機制初步研究結果 在花生四烯酸代謝系統方面，研究表明，PN404能抑制環氧酶的生成，能抑制TXB2的生成，可促進PGI2生成（PGI2與TXA2是競爭關係），即PGI2/TXA2也升高，相對減少TXA2的量，從而抑制花生四烯酸誘導的血小板聚集及血栓，在抗血小板聚集方面表現出多重作用機制。 在促進血小板內環腺苷酸釋放方面，PN404在相應劑量組中對cAMP濃度無影響。 對血小板胞漿游離鈣濃度影響方面，試驗表明，PN404可降低血小板內鈣離子濃度，有一定的鈣拮抗作用。 2.備選藥物PN404作用機制初步研究結論 PN404具有以下多重作用機制： (1)有顯著抑制由ADP誘導的血小板聚集作用； (2)能顯著抑制由花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集作用； (3)能顯著抑制膠原誘導的血小板聚集作用； (4)能抑制TXA2的生成； (5)能促進PGI2的生成； (6)能抑制COX-1的生成。 (7)有一定的鈣拮抗作用，可降低血小板內鈣離子濃度，使血管舒張。 (8)可能沒有促進血小板內cAMP釋放的作用。 3. PN404和吡考他胺作用機制的異同點 相同點： ①均能抑制ADP、AA和膠原誘發的血小板聚集； ②均能拮抗TXA2受體的作用； ③能促進PGI2的合成與釋放； ④能抑制TXA2合成酶，從而抑制TXA2的合成； ⑤有一定的鈣拮抗作用，可降低血小板內鈣離子濃度。 不同點：吡考他胺能提高血小板內cAMP含量，具有促進血小板內cAMP釋放的作用；PN404沒有促進血小板內cAMP釋放的作用。 4. 關於PN404和吡考他胺等與L929細胞相互作用實驗 實驗表明吡考他胺總體上對L929細胞有更小影響或更低毒性。 關於機制更加全面的結論有待於進行更加深入和系統的研究。研究結果共獲得中國發明專利授權1項，申請1項；發表論文3篇（發表1篇；已接收2篇）；培養碩士研究生8名（2014年3月畢業3人，另有5名繼續做後續相關工作）。
