《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》是山東瑞陽製藥有限公司於2002年8月29日申請的發明專利，該專利的申請號為02135443X，公布號為CN1415339，公布日為2003年5月7日，發明人是趙桐先、王竹鑫、趙玉山、張成福、李廣、公偉其。
《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》所述藥物，其重量配伍組成為：姜厚朴15～45份、木香10～40份、麩炒枳實10～30份、大黃5～15份。製備方法是將姜厚朴、大黃醇提、濃縮；木香水蒸餾提取；麩炒枳實與木香渣合併後水提、濃縮，最後根據臨床需要，加入常規藥用添加劑製成不同劑型的藥物產品。
2014年11月6日，《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：促進肛門排氣的藥物及其製備方法
- 公布號：CN1415339
- 公布日：2003年5月7日
- 申請號：02135443X
- 申請日：2002年8月29日
- 申請人：山東瑞陽製藥有限公司
- 地址：山東省淄博市沂源縣城二郎山路6號
- 發明人：趙桐先、王竹鑫、趙玉山、張成福、李廣、公偉其
- 分類號：A61K35/78、A61P41/00
- 代理機構：淄博科信專利代理有限公司
- 類別：發明專利
- 代理人：馬俊榮
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
長期的臨床經驗顯示，對於外科的腹部手術病人來說，術後肛門排氣是醫患共同重視的與術後康復相關的第一指標。因此加強外科腹部手術術後肛門排氣是改善手術後者正常生理功能的康復，促進胃腸道蠕動的關鍵，使術後病人提前進食，增強術後病人的機體抵抗能力，防止術後各種併發症，減少病人的痛苦與經濟負擔。
2002年8月前，中國國內外報導，患肝、膽、脾、腎、胰腺、大小腸、膀胱等眾多臟器疾病，需手術者占所有外科住院病人的一半以上。而這些手術病人往往由於機械的創傷，耗傷氣血，氣機受阻，或因本身氣血不足，氣行不暢，胃腸功能受到抑制，大腸傳導功能失常，腑氣不通，造成腸腔內積液增多，肛門不排氣，往往出現以腹脹不適，嘔吐，甚至呼吸困難、早期腸麻痹等併發症，造成病人術後痛苦，嚴重者可形成腸梗阻。而臨床上的常規處理方法只是採取簡單的術後胃腸減壓，禁食或用“新斯的明”注射或放置肛管高滲低壓灌腸，靜脈輸滴10％氯化鉀等，這些方法具有時間長，操作繁瑣等弊端病人不易接受。臨床使用的藥物有“四磨湯”和西沙必利，中藥“四磨湯”由木香、枳殼、烏藥、檳榔四味藥所組成，系宋代名著《濟生方》。主要是以消食積為主，主要用於小兒乳食內滯，腹脹、腹痛、厭食納差、大便秘結、中老年人脘腹脹滿、腹痛、便秘等食滯型胃腸功能紊亂症，僅對手術後腹脹有緩解的作用，不能達到治療和預防腸麻痹的最終目的，並且製備工藝複雜，成本高，療程長；西藥西沙必利為胃動力推進藥，但毒副作用大，不利於術後病人的康復。
發明內容
專利目的
《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》所要解決的技術問題是：提供一種可使病人提前肛門排氣，能夠治療腹部手術後腸麻痹的排氣藥物，其質量性能穩定，用藥劑量少，療程短，見效快，無任何毒副作用；該發明同時提供了適於工業化生產的易於實施的製備方法。
技術方案
《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》所述的排氣藥物，其重量配伍組成為：姜厚朴15～45份、木香10～40份、麩炒枳實10～30份、大黃5～15份。
該發明組成是在東漢張仲景《金匱要略》厚朴三物湯的啟示下，經臨床反覆實踐，在厚朴三物湯的基礎上再加行氣導滯的木香，意在加強其行氣作用。以行氣消脹為主要功能，專治腹部手術後所引起的，氣滯型時期腸麻痹症。使術後病人提前肛門排氣、早日進食，是2002年8月前第一個專治腹部手術後腸麻痹的純中藥製劑。
術後早期腸麻痹多是由於胃腸運動功能減弱，病人多表現為腹脹痛，排氣過晚，大便燥結等。從中醫學的觀點看，胃腸功能是“瀉而不藏”、“動而不靜”、“功在走而不在守”，因此我們選擇了行氣消脹為主，通腑瀉實為輔的中藥製成該發明藥物。方中厚朴有溫中、下氣之功效，用於胸腹痞滿脹痛，為方中之君藥，行氣寬中，化滯水滿；木香為行氣導滯，溫中和胃之要藥，治中寒氣滯，胸腹脹滿，在方中立此為臣藥，加強群藥理氣之力，二藥相合，使氣機通暢，消除脹滿疼痛之症；枳實能破積導滯，瀉痰散痞，治胸腹脹滿，為佐藥。配大黃、厚朴等治熱結便秘，腹痛脈實等；大黃可瀉熱毒，破積滯，行瘀血，治實熱便秘，食積痞滿，瘕積聚等症，屬方中使藥。通過厚朴、木香、枳實三味藥的行氣之功共助瀉下去實，蕩滌腸胃實熱，大黃實為反佐之藥，使其該方溫而不燥，理氣而不傷陰，諸藥配伍共湊奇效，達到寬中行氣消脹，導滯通腑的作用，主治腹部手術後早期腸麻痹，達到手術後病人肛門提前排氣的目的，使術後病人早日進食，增強肌體抵抗能力，防止術後各種併發症。
易於實施的工業化生產方法如下：將其中的姜厚朴、大黃醇提、濃縮；木香水蒸餾提取；麩炒枳實與木香渣合併後水提、濃縮，將提取藥份混合得藥物產品。在實際生產中，需要根據臨床需要，加入常規藥用輔料或稱為添加劑製成不同劑型的藥物產品。
木香加水浸泡取得的蒸餾液為經過二次蒸餾的重蒸餾液較好，獲得的重蒸餾液中木香的有效成分含量高。
麩炒枳實與木香的煮沸水提液經過醇沉處理後，便於排除雜質，利於有效成分的提取和濃縮。將各提取液經過濃縮處理，再進行下一步處理，工藝效果更好。
對於製藥常規操作，如中藥材的醇提、水提、醇沉、濃縮、蒸餾、浸泡、水煎等操作工藝，以及各操作參數按常規操作調整確定即可。
該發明組份的排氣藥物可以製成臨床適宜的藥物劑型，如湯劑、合劑、沖劑等。製備時可以加入相應的添加劑，如適宜的輔料、矯味劑、芳香劑、著色劑等，添加劑的加入量按常規操作。
湯劑是指用中藥材加水煎煮，去渣取汁製成的液體劑型，亦稱為“煎劑”。將藥材用水或其他溶劑，採用適宜方法提取，經濃縮製成的內服液體製劑，稱為中藥合劑。
沖劑系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細粉製成的顆粒狀製劑。沖劑的製法一般可分為提取、濃縮、制粒、乾燥、篩選與包裝等步驟。
排氣合劑的製備：將姜厚朴與大黃的醇提、濃縮液，木香蒸餾液和麩炒枳實與木香的水提、濃縮液，混合製得排氣合劑。添加的添加劑有穩定劑：甘油，防腐劑：羥苯乙酯、羥苯甲酯等；矯味劑：甜菊素等，具體操作是將姜厚朴與大黃的最終濃縮液與甘油混勻，加入羥苯乙酯和甜菊素，攪拌下緩緩加入到木香蒸餾液中，然後再同麩炒枳實與木香的最終濃縮液混勻，過濾、分裝得產品成品。
排氣沖劑的製備：將姜厚朴與大黃的醇提、濃縮液和麩炒枳實與木香的水提、濃縮液混合制粒，乾燥處理後加入木香蒸餾液，混合浸潤後，製得排氣沖劑。添加的添加劑為：蔗糖、甜菊素等。具體操作是將蔗糖、甜菊素粉加入到姜厚朴與大黃的濃縮液和麩炒枳實與木香的濃縮液混合液中，充分混合、製備顆粒，顆粒乾燥後加入木香蒸餾液，放置浸潤得產品。
產品實驗如下：
藥效學試驗：分別以正常小鼠及盲腸切除術後小鼠為受試對象，觀察該發明排氣合劑高、中、低劑量（10克/千克、5克/千克、1克/千克）及四磨湯（4毫升/千克）、西沙必利（5毫克/千克）對小鼠小腸碳末推進及碳末排出時間的影響。結果顯示：排氣合劑高、中劑量組及西沙必利組對正常小鼠和術後小鼠小腸碳末推進率及碳末排出時間均有明顯的促進作用（P＜0.05或P＜0.01）；排氣合劑小劑量組、四磨湯組對術後小鼠小腸碳末推進率、碳末排出時間及正常小鼠碳末排出時間亦有明顯促進作用（P＜0.05或P＜0.01），但對正常小鼠小腸碳末推進率作用無顯著性（P＞0.05）。與西沙必利組和四磨湯組比較，中藥排氣合劑高劑量組作用更為明顯（P＜0.05或P＜0.01），而中、小劑量組差異無顯著性（P＞0.05）。表明中藥排氣合劑對促進正常小鼠腸蠕動、恢復小鼠盲腸切除術後腸麻痹有較好的作用。
初步穩定性試驗：參照《新藥審批辦法--有關中藥部分的修訂和補充規定》中藥穩定性試驗項下的要求，將中藥排氣合劑在臨床試驗用包裝（玻瓶，密封）條件下，採用留樣觀察方法，將三批樣品在室溫（25-35℃）下於陰涼乾燥處放置三個月，按照中藥排氣合劑質量標準（草案）及衛生部部頒藥品衛生標準的規定，對其性狀、鑑別、檢查、含量測定、衛生學檢查等項目進行檢測，經初步穩定性考查，表明該品的質量比較穩定。
急性毒性試驗：小鼠24小時內分3次給予中藥排氣合劑濃縮液（3.67克/毫升），每次0.5毫升，最大耐受容量為75.11毫升/千克，耐受生藥量為275.65克/千克，按公斤體重計算，相當於成人日劑量的25倍以上。說明小鼠口服該製劑急性毒性小、安全，可以提供臨床套用。
長期毒性試驗：以健康SD大鼠為受試對象，觀察排氣合劑大、小劑量（60克/千克、6克/千克）連續給藥15天及停藥後7天動物一般情況、體重、血象、血液生化指標、臟器係數及10種主要臟器病理組織學變化。結果表明：與正常對照組比較，該發明排氣合劑大、小劑量組連續給藥15天后在動物一般情況、體重增長、血象、血清心肝腎功能指標、血糖、血脂、血清離子、臟器係數及10種主要臟器病理組織學等方面變化基本一致，差異無顯著性（P＞0.05）。表明中藥排氣合劑對大鼠長期毒性小、安全性好，可以提供臨床套用。
該發明藥物先後對220例腹部手術病人進行了臨床套用觀察，其中胃腸手術134例，腹部肝膽手術86例，按隨機原則分為兩組，即治療組118例，對照組102例常規法。服藥方法為手術前12小時開始服用50毫升，手術後6小時開始服藥；一日二次，每次50毫升，對照組常規胃腸減壓處理。
治療結果與常規處理比較，治療組腸鳴音恢復時間平均提前19小時，肛門排氣平均提前40小時，臨床總有效率為96％，和空白對照組之療效比較，具有極顯著性差異（P＜0.01），見表1。並且未發現有任何毒副反應，證實該製劑對術後提前肛門排氣有確切療效，而且安全無毒，完全可以提供臨床使用。
組別 | 病例（n） | 腸鳴時間（小時） | 排氣時間（小時） |
治療組 | 118 | 18.6±13.6 | 20.8±14.2 |
對照組（未用藥） | 102 | 37.3±17.0 | 60.8±20.2 |
改善效果
《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》藥物全新配伍組成，選料講究，配料科學，可使腹部手術病人提前肛門排氣，能夠治療腹部手術後腸麻痹，並且質量性能穩定，用藥劑量少，療程短，見效快，無任何毒副作用，特別適宜臨床腹部手術病人使用，使術後病人提前進食，增強術後病人的機體抵抗能力，防止術後各種併發症，減少病人的痛苦與經濟負擔。該發明藥物的製備方法科學合理，對不同藥份選用不同的處理方法，既保證了藥份中的有效成分的提取，又便於操作，適於工業化生產。
權利要求
1、一種促進肛門排氣的藥物，其特徵在於其重量配伍組成為：姜厚朴15～45份、木香10～40份、麩炒枳實10～30份、大黃5～15份。
2、根據權利要求1所述的排氣藥物，其特徵在於其重量配伍組成為：姜厚朴30份、木香20份、麩炒枳實20份、大黃10份。
3、根據權利要求1所述排氣藥物的製備方法，其特徵在於將姜厚朴、大黃醇提、濃縮；木香水蒸餾提取；麩炒枳實與木香渣合併後水提、濃縮，最後加入藥用添加劑製成不同劑型的藥物產品。
4、根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於姜厚朴、大黃醇提液用氫氧化鈉溶液調節pH值為7～8。
5、根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於木香加水浸泡取得的蒸餾液為經過二次蒸餾的重蒸餾液。
6、根據權利要求3、4或5權利要求所述的製備方法，其特徵在於將姜厚朴與大黃的醇提、濃縮液，木香蒸餾液和麩炒枳實與木香的水提、濃縮液，混合製得排氣合劑。
7、根據權利要求3、4或5權利要求所述的製備方法，其特徵在於將姜厚朴與大黃的醇提、濃縮液和麩炒枳實與木香的水提、濃縮液混合制粒，乾燥處理後加入木香蒸餾液，混合浸潤後，製得排氣沖劑。
實施方式
- 實施例1
《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》所述排氣藥物的配伍組成為：姜厚朴300克、木香200克、麩炒枳實200克、大黃100克。
以上組成的排氣合劑製備方法：姜厚朴、大黃粉碎成最粗粉，加65％乙醇浸泡12小時以上，回流提取二次，加醇量分別為藥材的10倍、8倍量，提取時間分別為2.5、2.0小時，收集兩次醇提液，用20％NaOH溶液調pH7.5，濃縮至相對密度約1.10（80℃熱測），備用。取木香，加8倍量水，浸泡1.5小時，蒸餾，收集加水量60％的餾出液，重蒸餾一次，收集第一次餾液量一半的重蒸餾液，備用。取麩炒枳實，與木香藥渣合併，加水浸泡1.5小時，煮沸提取二次，加水量分別為藥材的10倍、8倍，提取時間分別為2.5、2.0小時，收集水提液，濃縮至相對密度約1.06（80℃熱測），在攪拌下緩緩加入95％乙醇使藥液含醇量達70％，靜置24小時，醇沉，濾過，濃縮至相對密度約1.27（80℃熱測），備用。取姜厚朴、大黃醇提取、濃縮液與150毫升甘油混勻，加入0.1％羥苯乙酯與1.0％甜菊素，攪拌下緩緩加入到木香重蒸餾液中，然後與麩炒枳實、木香的精製水提、濃縮液混合。其混合液加水至120000毫升，攪勻，分裝成成品。
以上組成的排氣沖劑製備方法：姜厚朴、大黃粉碎成最粗粉，加65％乙醇浸泡12小時以上，回流提取二次，加醇量分別為藥材的10倍、8倍量，提取時間分別為2.5、2.0小時，收集兩次醇提液，用20％NaOH溶液調pH7.5，濃縮至相對密度約1.10（80℃熱測），備用。取木香，加8倍量水，浸泡1.5小時，蒸餾，收集加水量60％的餾出液，重蒸餾一次，收集第一次餾液量一半的重蒸餾液，備用。取麩炒枳實，與木香藥渣合併，加水浸泡1.5小時，煮沸提取二次，加水量分別為藥材的10倍、8倍，提取時間分別為2.5、2.0小時，收集水提液，濃縮至相對密度約1.06（80℃熱測），在攪拌下緩緩加入95％乙醇使藥液含醇量達70％，靜置24小時，醇沉，濾過，濃縮至相對密度約1.27（80℃熱測），備用。另將計算量的添加劑蔗糖粉碎、過80目篩，加入到上述姜厚朴、大黃與麩炒枳實、木香的提取濃縮液中，充分混合、制顆粒，然後在65℃條件下乾燥約3小時，再加入木香重蒸餾液進行總混2-5分鐘，並放置浸潤約4小時待質量檢驗合格後即分裝成袋。
- 實施例2
姜厚朴300克、木香200克、麩炒枳實200克、大黃100克，合計800克。
製備排氣合劑：批量投料32千克（800克×40），配液總量40000毫升，分裝規格：100毫升/瓶。
添加劑：甘油6000毫升、羥苯乙酯40克、甜菊素400克。
- 實施例3～8
配料重量組成（克×80）情況見表2。各添加劑使用情況比例同實施例1。
藥份組成 | 姜厚朴 | 木香 | 麩炒枳實 | 大黃 | 劑型 |
實施例3 | 160 | 300 | 300 | 60 | 合劑 |
實施例4 | 400 | 250 | 250 | 110 | 合劑 |
實施例5 | 250 | 250 | 200 | 100 | 合劑 |
實施例6 | 200 | 300 | 150 | 50 | 合劑 |
實施例7 | 420 | 200 | 220 | 90 | 沖劑 |
實施例8 | 350 | 300 | 250 | 120 | 沖劑 |
榮譽表彰
2014年11月6日，《促進肛門排氣的藥物及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
