依託泊苷

依託泊苷，是一種有機化合物，化學式為C₂₉H₃₂O₁₃，是一種細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用於DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶- DNA穩定的可逆性複合物，阻礙DNA修復。實驗發現這複合物可隨藥物的清除而逆轉 ，使損傷的DNA得到修復，降低了細胞毒作用。因此，延長藥物的給藥時間，可能提高抗腫瘤活性。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，依託泊苷在1類致癌物清單中。

基本介紹

• 中文名：依託泊苷
• 外文名：Etoposide 
• 別名：依託泊甙
• 化學式：C29H32O13
• 分子量：588.557
• CAS登錄號：33419-42-0
• EINECS登錄號：251-509-1
• 熔點：236 至 251 ℃
• 沸點：798.1 ℃
• 水溶性：0.08mg/mL
• 密度：1.55 g/cm
• 閃點：263.6 ℃
• 安全性描述：S45；S53
• 危險性符號：T
• 危險性描述：R22；R45
• 是否處方藥：是
• 藥品類型： 細胞毒藥物
• 主要適用症：小細胞肺癌 

化合物簡介

基本信息

化學式：C₂₉H₃₂O₁₃

分子量：588.557

CAS號：33419-42-0

EINECS號：251-509-1

理化性質

密度：1.55g/cm

熔點：236-251℃

沸點：798.1℃

閃點：263.6℃

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：0.6

氫鍵供體數量：3

可旋轉化學鍵數量：5

互變異構體數量：4

拓撲分子極性表面積（TPSA）：161

重原子數量：42

表面電荷：0

複雜度：969

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：10

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥品簡介

用法用量

靜脈滴註：每日60~100mg/m，加生理鹽水500mL，靜脈滴注，連用3~5日。常用每次50~100mg，靜脈滴注，連用5日，3周重複。

口服：軟膠囊劑，每次50mg，每3次，連用5日。21~28日為1周期，至少治療2周期。

不良反應

1、骨髓抑制：白細胞和血小板減少，貧血，此為劑量限制性毒性。

2、胃腸道反應：噁心，嘔吐，食欲不振，口腔炎，腹瀉；偶有腹痛，便秘。

3、過敏反應：有時可出現皮疹，紅斑，瘙癢等過敏症。

4、皮膚反應：脫髮較明顯，有時發展至全禿，但具可逆性。

5、神經毒性：手足麻木，頭痛等。

6、其他反應：發熱，心電圖異常，低血壓，靜脈炎等。

藥理作用

足葉乙甙是鬼臼脂（Podophyllin）中分離出的木脂體類有效成份。VP-16是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用於晚S期或G2期，其作用位點是拓撲異構酶Ⅱ，形成一種藥物-酶-DNA三者之間穩定的可裂性複合物，干擾DNA拓樸異構酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ），致使受損的DNA不能修復。拓樸異構酶Ⅱ插入DNA中，產生一般細胞功能所需的斷裂反應；VP-16似乎可通過穩定脫氧核糖核酸斷裂複合物，引起DNA和拓撲異構酶Ⅱ的雙線斷裂。該品在體內激活某些內切酶，或通過其代謝物作用於DNA，其非糖苷同系物4-去甲基表鬼臼毒素則可抑制微管制組裝。

體內過程

靜脈滴注VP-16，其t_1/2α為1.4±0.4小時，t_1/2β為5.7±1.8小時，74%~90%的藥物與血解剖學蛋白結合，腦脊液中藥物濃度僅為血中的2%~10%。該品軟膠囊口服吸收後，血中濃度在給藥後1~2小時達最高值。主要分布在膽汁、腹水、尿、胸水和肺組織中。VP-16主要經尿排出，72小時內排出45%，其中15%為代謝產物，僅有1.5%~16%從糞便排泄。

研究資料顯示，VP-16抗腫瘤作用具有療程依賴性，在SCLS中，VP-16高峰濃度（>5~10μg/mL）與嚴重的骨髓抑制有關；低血深度（1~3μg/mL）至少具有相同的腫瘤細胞毒作用可隨VP-16的消除而逆轉。口服VP-16療程長，可提高VP-16的抗腫瘤活性。口服該品血中有效濃度為靜脈給藥的52%，平均生物利用度為48%~57%，口服後0.5~4小時血藥濃度達高峰，半衰期為4.9±0.4小時。

臨床套用

1、主要對小細胞肺癌，有效率達40%增至85%，完全緩解率為14%~34%。對小細胞肺癌，口服療效較靜脈注射為好。

2、對急性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸腫瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、絨毛膜上皮癌、卵巢癌、惡性葡萄胎等也有效。

禁忌

1、有重症骨髓機能抑制的患者及對該品有重症過敏既往史的患者禁用。

2、對肝腎功能損害的患者及合併感染的患者，水痘患者應慎用。

注意事項

1、不能作皮下或肌肉注射，以免引起局部壞死。

2、靜脈注射或靜脈滴注時不能外漏，應充分注意注射部位、注射方法。該品易引起低血壓，注射速度儘可能要慢，至少30分鐘。

3、不能作胸腹腔注射和鞘內注射。

4、不能與葡萄糖液混合使用，在5%葡萄糖注射液中不穩定，可形成微粒沉澱，套用生理鹽水稀釋溶解後儘可能及時使用。

5、用藥前、用藥中應觀察藥物是否透明，如果混濁沉澱，則不能使用。

6、口服膠囊應在空腹時服用。

7、該品和阿糖胞苷、環磷醯胺、卡氮芥有協同作用。

藥典信息

來源

本品為9-[4,6-O-(R)-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷-4'-去甲基表鬼臼毒素，按無水物計算，含C₂₉H₃₂O₁₅應為95.0%~103.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，有引濕性。

本品在丙酮中略溶，在甲醇或三氯甲烷中微溶，在乙醇中極微溶，在水中幾乎不溶。

比旋度

取本品，精密稱定 ，加三氯甲烷-甲醇（9:1）溶解並定量稀釋製成每1mL中約含5mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-110°至-118°。

鑑別

1、取本品適量，加甲醇1mL溶解後，加10%α-萘酚甲醇溶液數滴，混勻，小心沿壁加硫酸2mL，在兩液界面處產生紫褐色環。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集615圖）一致。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.30g，加二氯甲烷-甲醇（9:1）的混合溶液10mL溶解，溶液應澄清無色。如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

混合溶劑：乙腈-醋酸鹽緩衝液（取醋酸鈉5.44g，加水溶解並稀釋至2000mL，用冰醋酸調節pH值至4.0）（30:70）。

供試品溶液：取本品，加混合溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含2mg的溶液。

對照溶液：取對羥基苯甲酸丙酯適量，加混合溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液，取1mL，置200mL量瓶中，再精密加入供試品溶液1mL，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用苯基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-醋酸鹽緩衝液（20:80）為流動相A，乙腈-醋酸鹽緩衝液（60:40）為流動相B，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為254nm，進樣體積20µL。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	100	0
15	100	0
30	40	60
40	40	60
42	0	100
45	0	100
47	100	0
50	100	0

系統適用性要求：依託泊苷峰的保留時間約為25分鐘，依託泊苷峰與對羥基苯甲酸丙酯峰的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至40分鐘。

限度：供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液中依託泊苷峰面積的2倍（1.0%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中依託泊苷峰面積的4倍（2.0%）。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過6.0%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

對照品溶液

取依託泊苷對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

色譜條件

用苯基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-醋酸鹽緩衝液（pH4.0）（30:70）為流動相，檢測波長為254nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求

理論板數按依託泊苷峰計算不低於3000。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

抗腫瘤藥。

貯藏

遮光，密封，在乾燥處保存。

製劑

1、依託泊苷軟膠囊。

2、依託泊苷注射液。

安全信息

安全術語

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示說明。

風險術語

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

R45：May cause cancer.

可能致癌。