來適可

基本介紹

• 藥品名稱：氟伐他汀鈉膠囊
• 漢語拼音：Fu Fa Ta Ting Na Jiao Nang
• 藥品類型：工傷醫保乙類雙跨
• 用途分類：調血脂藥

成份

活性成份：氟伐他汀鈉
化學名稱：[R*，S*-（E）]-（±）-7-[3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1氫-吲哚-2-基]-3，5-二羥-6-庚酸鈉
化學結構式：
分子式：C₂₄H₂₅FNO₄Na
分子量：433.46

性狀

本品為膠囊劑，內容物為類白色至微黃色顆粒狀粉末。

適應症

用於飲食未能完全控制的原發性高膽固醇血症和原發性混合型血脂異常（Fredrickson IIa和IIb型）。

規格

20mg，40mg

用法用量

在開始本品治療前及治療期間，患者必須堅持低膽固醇飲食。
常規劑量
推薦劑量為20或40毫克，每日一次。晚餐時或睡前吞服。
要根據個體對藥物和飲食治療的反應以及公認的治療指南來調整劑量。膽固醇極高或對藥物反應不佳者，可增加劑量至40毫克每日兩次。給藥後，四周內達到最大降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作用。長期服用持續有效。
腎功能不全患者的劑量
由於本品幾乎完全由肝臟清除，僅有不到6%的藥物進入尿中，因此，對輕至中度腎功能不全的患者不必調整劑量。嚴重腎功能不全的患者不能用本品治療。

不良反應

根據其發生率對不良反應進行排列（表1），發生率定義如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見（≥1/1，000，<1/100）；罕見（≥1/10，000，<1/1，000）以及非常罕見（<1/10，000），包括個例報告。在每一發生率組內，將不良反應按嚴重程度降序排列。
最常見藥物不良反應為輕微的胃腸道症狀，失眠和頭痛。
試驗室檢查異常
和其他HMG-CoA還原酶抑制劑及降脂藥物一樣，使用氟伐他汀可能出現肝功能的生化檢查異常。少數患者（1－2％）轉氨酶超過正常值上限3倍。極少數患者（0.3%-1.0%）的肌酸肌酶（CK）超過正常上限值的5倍。

禁忌

已知對氟伐他汀或藥物的其它任何成份過敏的患者。
活動性肝病或持續的不能解釋的轉氨酶升高的患者。
懷孕和哺乳期婦女以及未採取可靠避孕措施的育齡婦女。
嚴重腎功能不全的患者。

注意事項

肝功能
和其他降脂藥物一樣，所有患者要在開始服用藥物之前及開始治療後第12周或者劑量增加時，需要定期進行肝功能檢查。如果谷丙轉氨酶（ALT）或穀草轉氨酶（AST）升高大於正常上限的3倍或以上，應該停藥。有個別關於可能是藥物引起肝炎的報告，停藥後可緩解。
慎用於有肝臟疾病或大量飲酒的患者。
骨骼肌功能
服用其他HMG-CoA還原酶抑制劑的患者有發生肌病（包括肌炎和橫紋肌溶解症）的報告。
使用氟伐他汀很少有肌病的報導，肌炎和橫紋肌溶解的報導極為罕見。如出現不明原因的瀰漫性肌肉疼痛，觸痛或無力和/或明顯的肌酸激酶（CK）水平升高，要考慮肌病，肌炎或橫紋肌溶解。因此應該告知患者出現上述情況要立即報告，特別是伴有無力或發熱。無論是否確診出現肌肉相關疾病，只要CK水平顯著升高（超過正常上限5倍），則應停止氟伐他汀治療。
肌酸激酶的測定
目前在使用他汀類藥物的患者中，在無相關症狀的情況下沒有證據顯示需要常規監測血漿肌酸激酶或其他肌肉相關酶類。如果測定肌酸激酶，應該避免劇烈運動或者存在任何可疑的引起CK升高的其他情況，否則難以解釋和分析。
治療前
和其他他汀類藥物一樣，氟伐他汀應該慎用於具有橫紋肌溶解及其併發症的易患人群。在下列情況下，使用前要測定肌酸激酶水平：
－腎臟損傷；
－甲狀腺功能低下；
－遺傳性肌病的家族史或個人史；
－既往使用他汀或貝特類藥物的肌毒性史；
－酗酒；
－高齡患者（>70歲），根據是否存在其他的橫紋肌溶解的易患因素判斷是否需要測定。
在此情況下，醫生需要評估治療的風險和相關的效益，並進行臨床監測。如果CK水平在基線時顯著升高（超過正常上限5倍），在5－7天之後需要重複測定來確認結果，如果CK水平仍然顯著升高（超過正常上限5倍），不應開始治療。
治療過程中
如果在接受氟伐他汀治療的患者中出現肌肉相關的症狀如疼痛，無力或痙攣，應該測定其CK水平，如果CK水平顯著升高（超過正常上限5倍）應該停止治療。
如果出現嚴重的肌肉症狀導致日常生活不適，即使CK水平小於等於正常上限5倍，也應該考慮停止治療。
如果症狀緩解，CK水平恢復正常，可以考慮在密切監測下重新使用最低劑量氟伐他汀或其他他汀類藥物。
有報導他汀類藥物在聯合使用免疫抑制藥物（包括環孢素），貝特類藥物，煙酸或紅黴素時，發生肌病的危險性增加。但是在臨床試驗中，氟伐他汀和煙酸，貝特類藥物或環孢素的合用沒有觀察到這種現象。上市後監測發現個別病例出現氟伐他汀與環孢素聯合用藥或氟伐他汀與秋水仙素聯合用藥後出現肌病。本品在這類患者中應該慎重使用（見【藥物相互作用】）。
同合子家族性高膽固醇血症
對這種罕見情況，氟伐他汀無臨床套用的數據。
對駕駛和使用機器的影響
無相關數據。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠
由於HMG-輔酶A還原酶抑制劑減少膽固醇的合成，並且可能使某些具有生物活性的膽固醇衍生物合成減少，若妊娠婦女服用則可能對胎兒有害。因此，本品禁用於妊娠婦女。
也禁用於未採取可靠避孕措施的育齡婦女。治療期間如懷孕，應停用本品。
哺乳
哺乳期婦女禁用本品。

兒童用藥

由於在18歲以下年齡組缺乏使用氟伐他汀的臨床經驗，18歲以下患者不推薦使用本品。

老年用藥

臨床研究已經證明了65歲以上或以下的患者服用本品均為有效的和可耐受的。在老年患者（>65歲）中療效增強，耐受性沒有降低，因此不需要調整劑量。

藥物相互作用

食物
晚餐時或晚餐後4小時服用氟伐他汀，其降血脂作用無明顯差異。沒有發現氟伐他汀與其他CYP3A4底物（包括西柚汁）之間相互作用。
藥物相互作用
其他藥物對氟伐他汀的影響
貝特類藥物和煙酸
氟伐他汀分別和苯扎貝特、吉非貝齊、環丙貝特或煙酸聯合使用，氟伐他汀或其他降脂類藥物的生物利用度無臨床意義的變化。考慮到其他HMG-CoA還原酶抑制劑和上述藥物聯合套用時，發生肌病的風險增加，氟伐他汀和上述藥物聯合套用時亦需慎重（見【注意事項】）。
伊曲康唑和紅黴素
氟伐他汀與細胞色素P450（CYP）3A4的強效抑制劑伊曲康唑和紅黴素同時套用，對氟伐他汀生物利用度的影響很少。因為氟伐他汀與此酶的關係很小，因此推斷其他的CYP3A4抑制劑如酮康唑，環孢素等不會影響氟伐他汀的生物利用度。CYP2C9同工酶在氟伐他汀的代謝過程中起主要的作用（約75%），而CYP2C8和CYP3A4起到的作用較小。
氟康唑
在預先服用氟康唑（CYP 2C9抑制劑）的健康志願者中使用氟伐他汀後，可導致氟伐他汀的暴露量和血藥濃度峰值分別升高了約84%和44%。儘管尚未發現服用氟伐他汀後在臨床上的安全性發生改變，二者聯合套用時亦需慎重。
環孢素
一項研究表明，對在穩定的環孢素治療的腎移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）與健康受試者的歷史數據相比增加了2倍。儘管這些增加並無顯著臨床意義，二者聯合套用時應慎重（見注意事項）。
膽鹽結合劑
在服用樹脂（如消膽胺）後至少四小時才能服用氟伐他汀。這樣會減少氟伐他汀和樹脂結合。
利福平
在預先使用了利福平的健康志願者中使用氟伐他汀，可以發現氟伐他汀的生物利用度減少50％。目前還沒有這種情況對氟伐他汀降脂效果的影響的經驗，但是對於長期使用利福平治療（如治療結核）的患者，氟伐他汀的劑量應該作相應的調整以確保滿意的降脂療效。
組胺H₂－受體阻斷劑和質子泵抑制劑
氟伐他汀和西米替丁，雷米替丁或奧美拉唑同時使用會導致氟伐他汀的生物利用度增加，但是沒有臨床相關性。尚未進行其他相互作用的研究，其他組胺H₂－受體阻斷劑和質子泵抑制劑不會影響氟伐他汀的生物利用度。
苯妥英
苯妥英對氟伐他汀藥物代謝動力學影響很小，在聯合套用時，無需調整氟伐他汀的劑量。
心血管藥物
當氟伐他汀和普萘洛爾、地高辛、氯沙坦或氨氯地平同時套用時，氟伐他汀的藥物代謝動力學沒有出現臨床顯著變化。根據藥物代謝動力學數據，當氟伐他汀和這些藥物聯合套用時，不需要進行監測或調整劑量。
氟伐他汀對其他藥物影響
環孢素
本品與環孢素同時使用時，對環孢素的生物利用度沒有影響。
秋水仙素
尚無氟伐他汀與秋水仙素藥代動力學相互作用的資料。但有報導氟伐他汀與秋水仙素合併用藥出現肌肉毒性，包括肌肉疼痛，無力以及橫紋肌溶解症。
苯妥英
本品與苯妥英同時使用時，對苯妥英藥物代謝動力學性質影響的總體改變程度相對較小，無臨床意義。因此在聯合使用氟伐他汀時，常規監測苯妥英的血藥濃度即已足夠。
華法令和其他香豆素類衍生物
健康志願者服用氟伐他汀和華法令（單劑），與單獨服用華法令相比，對華法令的血漿濃度或凝血酶原時間無不良影響。但是，有同時服用本品和華法令或其他香豆素類衍生物的患者發生出血和/或凝血酶原時間延長的個例報告。因此，在使用華法令和其他香豆素類衍生物的患者中，在氟伐他汀開始，結束和調整劑量的時候，建議密切監測凝血酶原時間。
口服降糖藥物
在使用磺脲類藥物（格列苯脲，甲苯磺丁脲）治療的2型糖尿病患者中使用氟伐他汀，沒有發現具臨床意義的變化。
對於採用格列苯脲進行治療的2型糖尿病患者（n=32），同時服用氟伐他汀(每次40mg，每天2次，連續14天)可以使格列苯脲的Cmax、AUC以及半衰期分別增加50%、69%和121%。格列苯脲（每次5至20mg）可以使氟伐他汀的Cmax和AUC分別增加44%和51%。
在這個試驗中，血糖，胰島素和C-肽水平沒有變化。但是，對於同時使用格列苯脲和氟伐他汀的患者，如果氟伐他汀劑量增加至每天80mg，應對患者進行適當的監測。

藥物過量

在一項40例高膽固醇血症患者參加的安慰劑對照的研究中，服用氟伐他汀鈉緩釋片劑量高達320mg/日（每個劑量組n=7），超過2周，均顯示出良好的耐受性。
如果藥物過量服用，無特殊的方法和建議。
必要時可以採取對症和支持治療。

臨床試驗

在脂蛋白和冠狀動脈硬化研究中(Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study，LCAS)， 採用定量冠狀動脈造影術評估了氟伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化過程的影響.年齡35～75歲患輕-中度高膽固醇血症（基線LDL-C為115～190mg/dl，或3.0～4.9mmol/l）及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的男女患者參加了這一隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究，429例患者除標準治療外還給予氟伐他汀40mg/每天或安慰劑。在基線時和兩年半時分別行血管造影加以評估。
對於每個病人前後最小管腔直徑（MLD，主要終點），狹窄百分直徑或形成新病變，氟伐他汀治療減慢了患者冠狀動脈粥樣硬化病變的進展，2.5年後最小管腔直徑出現了0.07mm(95%可信區間)的變化。因此可將來適可®用於延緩原發性高膽固醇血症患者的冠狀動脈粥樣硬化的進展，包括輕度動脈粥樣硬化和冠心病。
來適可®干預預防研究中(Lescol Intervention Prevention Study， LIPS)研究了氟伐他汀在冠狀動脈導管治療後對主要不良心血管事件的二級預防作用。參加研究的冠心病患者年齡18-80歲，基礎膽固醇水平3.5-7.0mmol/L. 這是一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，給予氟伐他汀(N=844)每天80mg治療4年，與對照組(N=833)相比，氟伐他汀組顯著減少了首次不良心血管事件(MACE)達22%(p=0.013)。特別是在糖尿病和多支血管病變的患者中，這種益處更突出。氟伐他汀可以顯著降低心源性死亡和/或心肌梗死的危險性達31%(p=0.065)，因此可將來適可®用於冠狀動脈導管治療後的二級預防，減少主要不良心血管事件的發生（心源性死亡，非致死性心肌梗死和冠狀動脈重建）。

藥理毒理

藥物分類：HMG-CoA還原酶抑制劑。
氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二醯輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可與HMG－CoA還原酶競爭， 抑制HMG-CoA轉化為3-甲基-3，5-二羥戊酸，而3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內源性膽固醇的合成，降低肝細胞內膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。
在高膽固醇血症和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）水平。在使用藥物2周內出現良好的治療效果，從治療開始4周之內出現最大的效應，此效應在整個治療過程中持續存在。
臨床前安全性資料
急性毒性
氟伐他汀在小鼠的LD₅₀大於2g/kg，在大鼠的LD₅₀大於0.7 g/kg。
重複劑量毒性
在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進行了深入的毒性研究，評價氟伐他汀的安全性。研究結果與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的結果相同，例如嚙齒類動物非腺型胃部的細胞增生和過度角化，狗出現白內障，嚙齒類動物出現肌病，大多數試驗動物的肝臟出現輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現病變。尚無試驗數據表明，氟伐他汀和其它此類藥物對狗CNS血管及變性方面有所影響。
致癌性
以每天6、9、18mg/kg的給藥劑量（一年後將劑量增加到每天24mg/kg）進行的一項大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當於人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的9、13和26-35倍。在每24mg/kg的劑量水平下，出現胃前鱗狀細胞乳頭狀瘤和胃前癌的機率非常低。此外，對於每天按18-24mg/kg給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細胞瘤以及甲狀腺濾泡細胞癌的發病率有所升高。
以每天0.3、15、30mg/kg的給藥劑量進行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天30mg/kg劑量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15mg/kg的雌性小鼠，其胃前鱗狀細胞乳頭狀瘤的機率明顯增加。在這樣的給藥劑量下，相當於人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的0.2、10和21倍。
大鼠和小鼠出現胃前腫瘤是由於動物的胃部長期與氟伐他汀直接接觸而導致細胞增生，而不是藥物具有致癌作用。給予氟伐他汀後，大鼠甲狀腺濾泡細胞瘤發生率有所增加，這與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的試驗結果相同。與其他HMG-CoA還原酶抑制劑不同的是，氟伐他汀鈉並未導致肝臟腫瘤發生率增加。
致突變性
通過體外試驗發現，無論是否存在大鼠肝臟代謝活性，氟伐他汀均沒有出現致突變性。主要試驗包括：採用鼠傷寒沙門氏菌或大腸桿菌的突變菌株進行的微生物突變試驗；BALB/3T3的惡性變異分析；大鼠肝細胞的異常DNA合成；V79中國倉鼠細胞染色體異常；HGPRT V79中國倉鼠細胞等。並且，氟伐他汀在大鼠或小鼠體外試驗中沒有出現致突變性。
生殖毒性
在一項生殖毒性動物試驗中，雌性大鼠的給藥劑量分別為每天0.6、2、6mg/kg，雄性大鼠的給藥劑量分別是2、10、20mg/kg，氟伐他汀沒有出現任何生殖毒性。在一項對大鼠（1、12以及36mg/kg）和兔子（0.05、1以及10mg/kg）進行的致畸試驗中，結果顯示氟伐他汀在高劑量下具有母代毒性，但並不具有胚胎毒性和致畸作用。在一項對雌性大鼠進行的試驗中，在大鼠懷孕後期到斷奶分別按每天12和24mg/kg的劑量給予氟伐他汀，結果導致在產前和產後的母體死亡，並伴有子代死亡。在每天2mg/kg低劑量給藥下，對母代和子代均沒有影響。
另一項試驗是在懷孕晚期和哺乳期早期的給藥劑量分別為每天2、6、12以及24mg/kg，試驗結果與前一個試驗相似。在第三項試驗中，在懷孕晚期至斷乳期間，分別在同時給予3-甲基-3，5-二羥戊酸或不給予3-甲基-3，5-二羥戊酸的條件下按每天12和24mg/kg劑量給予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羥戊酸為HMG-CoA的衍生物，對於膽固醇的生物合成有重要的影響。同時給予3-甲基-3，5-二羥戊酸完全可預防心臟毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期內藥理作用增強的結果。

藥代動力學

吸收
健康志願者空腹服用氟伐他汀後，吸收迅速，在1小時內達到峰值血藥濃度，絕對生物利用度為24%（9-50%），進食對生物利用度有所影響，但是不會延長藥物的吸收。在穩態狀態下與晚飯後4小時給藥相比，晚飯後即時給藥會導致Cmax降低2倍，Tmax增加2倍。在以超過20mg的劑量進行單次或多次給藥後，氟伐他汀表現出飽和的首過效應，致使血漿中氟伐他汀的濃度顯著升高。
分布
氟伐他汀主要作用於肝臟，肝臟也是其代謝的主要器官。氟伐他汀的表觀分布容積（Vz/f）為330升。超過98％的循環藥物與血漿蛋白結合，這種結合與氟伐他汀，華法令，水楊酸和格列苯脲的血藥濃度無關。
代謝
氟伐他汀主要在肝臟中代謝。循環藥物主要為氟伐他汀原形和無藥理學活性的代謝產物N-去異丙基丙酸。羥化的代謝產物有藥理學活性，但不進入全身血液循環。氟伐他汀在人類肝臟的代謝途徑已經被闡明，氟伐他汀的生物轉化是通過多種細胞色素P450（CYP）的替代途徑完成的，這使抑制細胞色素P450對氟伐他汀的代謝影響很少，而對細胞色素P450的抑制是藥物相互作用的主要原因。
一些體外試驗研究了氟伐他汀對細胞色素P450同工酶的抑制作用。氟伐他汀只會抑制通過CYP2C9代謝的化合物的代謝。這提示了氟伐他汀和以CYP2C9為作用底物的化合物可能存在競爭性的相互作用，這些藥物包括雙氯酚、苯妥英、甲苯磺丁脲和華法令，但臨床上尚無數據證實。
消除
健康志願者服用3H標記的氟伐他汀後大約6％的放射性活性出現在尿中，93％在糞便中，排出的氟伐他汀只占不到標記總量的2％。氟伐他汀的血漿清除率（CL/f）為1.8±0.8l/min。服用氟伐他汀80mg/日的穩態血漿濃度未顯示蓄積效應。口服40mg後終末半衰期為2.3±0.9小時。
氟伐他汀和晚餐同時服用與在晚餐後4小時服用的AUC無明顯不同。
特殊情況下的藥代動力學
在一般人群中，氟伐他汀的血漿濃度並不隨年齡和性別而改變。但是，在婦女和老人中發現對其治療反應增強。
因為氟伐他汀主要經膽汁排泄並且進入體循環前有顯著的生物轉化，因此在肝功能不全的患者不能排除出現蓄積的可能性。
對於具有肝病史以及飲酒過量的患者，應謹慎使用氟伐他汀鈉。氟伐他汀的AUC和Cmax在肝功能不全患者體內增加為正常水平的2.5倍。主要是由於肝功能不全導致代謝作用降低。

貯藏

25℃以下貯存。

包裝

雙鋁包裝，7粒/板；1板/盒，2板/盒，4板/盒

有效期

36個月

執行標準

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-409)-2003Z

批准文號

20mg：國藥準字H20010517；
40mg：國藥準字H20010518

生產企業

北京諾華製藥有限公司

核准日期

2006年11月10日

修訂日期

2006年12月6日 2008年8月14日