使用分子模擬研究電壓門控鈉離子通道的分子機理

《使用分子模擬研究電壓門控鈉離子通道的分子機理》是依託清華大學，由龔海鵬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：使用分子模擬研究電壓門控鈉離子通道的分子機理
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：龔海鵬
• 項目類別：面上項目

項目摘要

電壓門控鈉離子（Nav）通道在神經信號傳導中起重要作用。其功能喪失會導致諸如癲癇和心律失常等嚴重疾病。Nav通道正常行使功能需要其具備兩個重要特性，即離子選擇性和電壓門控特性。離子選擇性要求通道區別化學上相似的陽離子，電壓門控特性則允許通道在不同跨膜電壓下發生構象變化。雖然近年來陸續解析出四種原核生物Nav通道的晶體結構，但是這些靜態的晶體結構很難給出足夠的信息去揭示哺乳動物中Nav通道產生離子選擇性和門控特性的分子機理。在本項目中，我們計畫詳細研究哺乳動物Nav通道的離子選擇性和門控特性。從原核晶體結構出發，我們首先通過定點突變建立哺乳動物中相應通道的結構模型，然後通過計算機模擬研究其動態特性。通過結合平衡模擬與熱力學計算，我們希望能提出合理的分子模型，闡釋離子選擇性和電壓門控特性的分子機理。此外，我們還計畫研究某些小分子拮抗劑與Nav通道的作用模式，從而指導將來的相關藥物設計。

結題摘要

電壓門控鈉離子（Nav）通道在神經信號傳導中起重要作用。Nav通道正常行使功能需要其具備兩個重要特性，即離子選擇性和電壓門控特性。雖然近年來陸續解析出四種原核生物Nav通道的晶體結構，但是這些靜態的晶體結構很難給出足夠的信息去揭示哺乳動物中Nav通道產生離子選擇性和門控特性的分子機理。在本項目中，我們使用分子動力學模擬詳細研究了哺乳動物Nav通道的離子選擇性和門控特性。從原核結構NavRh出發，我們首先搭建了DEKA和DERA突變體並研究了哺乳動物中DEKA模式對離子擴散和選擇性的影響。我們發現，DEKA中的賴氨酸對維持離子選擇性是必需的，將其突變為同源的精氨酸仍然會破會選擇性。其原因是精氨酸側鏈具有平面結構，而且正電荷分布較稀疏。此外，我們構建了開放的NavRh結構，並通過模擬離子轉運過程成功預測了通道的電導。我們發現DEKA模式可以有效提高轉運離子間的偶聯，從而提高通道的離子轉運效率。最後，我們研究了原核NavAb通道的電壓感應結構域在通道激活時其構象變化過程。根據模擬軌跡，我們確定了反應路徑，並嚴格計算了沿路徑的自由能變化。