低氧調節非小細胞肺癌p53Arg72的分子機制研究

《低氧調節非小細胞肺癌p53Arg72的分子機制研究》是依託天津醫科大學，由李雪冰擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：低氧調節非小細胞肺癌p53Arg72的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李雪冰
• 依託單位：天津醫科大學

中文摘要

肺癌是我國發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，目前肺癌的發生髮展機制尚未完全清楚。低氧和p53信號對肺癌的發生髮展有重要的作用，而p53第72位密碼子多態性與肺癌的臨床參數密切關聯。我們前期工作發現，在肺癌細胞中，低氧可以下調p53的表達水平，降低p53的蛋白穩定性，且第72位密碼子為精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）對低氧更加敏感。進一步研究發現，該泛素化降解過程並非由已知機制的CK2/mdm2所介導。在本研究中，我們將利用細胞，分子和動物模型等生物學技術，以非小細胞肺癌為對象，由低氧下調p53的現象出發，深入研究低氧調控p53信號的分子機制，尋找低氧調節p53的關鍵蛋白，並初步探索低氧調節p53Arg72在肺癌發生髮展中的作用和功能，為臨床的診斷和治療提供理論依據。本研究的進行將加深對肺癌發生機制的認識，為非小細胞肺癌的治療提供新的思路和新的靶點。

結題摘要

肺癌是我國發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，目前肺癌的發生髮展機制尚未完全清楚。低氧微環境和抑癌基因p53對肺癌的發生髮展有重要的作用，而p53第72位密碼子多態性與肺癌的臨床參數密切關聯。在本研究中，我們利用了細胞，分子和動物模型等生物學技術，以非小細胞肺癌為對象，由低氧下調p53的現象出發，初步研究了低氧調控p53信號的分子機制，初步確定了低氧調節p53的關鍵蛋白，並初步挖掘了低氧調節p53Arg72在肺癌發生髮展中的作用和功能。我們的研究結果發現，在肺癌細胞中，低氧可以下調p53的表達水平，降低p53的蛋白穩定性，且第72位密碼子為精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）對低氧更加敏感。機制研究發現，該低氧引起的p53泛素化降解過程並非肝癌中報導的酪蛋白激酶II（Casein Kinase 2，CK2）所介導，而是在低氧條件下，泛素連線酶mdm2傾向於和精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）結合，介導其發生快速的泛素化降解。進一步地，我們發現精氨酸Arg形式的p53（p53Arg72）對肺癌細胞增殖，存活，周期，遷移和侵襲的抑制作用強於脯氨酸Pro的形式p53（p53Pro72），並且p53Arg72對下游基因的激活或抑制作用更強。同時，動物實驗也證明p53Arg72更能抑制腫瘤在裸鼠體內的生長。本研究取得的初步結果加深了對肺癌發病機制的認識，為臨床的診斷和治療提供了理論依據，為非小細胞肺癌的治療提供了新的思路和新的靶點。