《低氧感應性microRNA-34a靶向抑制腫瘤迴避性耐受的調控機制》是依託武漢大學，由張佳莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：低氧感應性microRNA-34a靶向抑制腫瘤迴避性耐受的調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張佳莉
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤細胞產生迴避性耐受是目前抗腫瘤血管藥物治療所面臨的最大難題。研究發現，低氧是誘導腫瘤血管二次發生、使腫瘤細胞產生迴避性耐受的元兇；而血管內皮細胞依賴低氧誘導，向腫瘤區域遷移、增殖、分化並最終形成血管，是腫瘤血管二次發生的主要原因。最近研究發現，miR-34a能誘導腫瘤細胞、血管內皮祖細胞和血管內皮細胞的凋亡、細胞周期靜止以及衰老。雖然其調控機制尚待深入研究，但我們推測miR-34a可能通過抑制一系列參與細胞周期調控和凋亡的下游靶基因，發揮著強大的網路調控作用。因此本課題擬藉助腫瘤局部低氧的不利條件，構建低氧反應元件啟動子載體，在腫瘤局部低氧區域啟動microRNA-34a的高表達，通過促進血管內皮細胞的凋亡，抑制腫瘤血管二次發生所導致的迴避性耐受。本研究將從microRNA的角度深入探討抑制迴避性耐受的信號調控機制，為抑制腫瘤血管發生的基因治療提供理論基礎。
結題摘要
腫瘤迴避性耐受是目前腫瘤治療中亟待解決的難題之一，其耐受過程可簡單概括為：血管抑制——組織缺氧——血管二次發生——腫瘤增殖、侵襲、轉移。miR-34a通過對下游靶基因發揮著強大的網路調控作用抑制腫瘤增殖、遷移、侵襲、遠處轉移，且具有同時促進腫瘤細胞和前血管內皮細胞凋亡細胞周期靜止以及衰老的作用。故而，在頭頸鱗癌中深入研究miR-34a的網路調控機制，將為抑制腫瘤迴避性耐受提供新的靶點。 本研究項目按原計畫順利進行，並獲得以下重要發現： 一、 本課題首次發現miR-34a具有顯著抑制頭頸鱗癌細胞惡性生物學表型的作用。 1、 發現 miR-34a 在頭頸鱗癌組織中明顯下調，且與局部淋巴結轉移相關。 2、 發現miR-34a抑制頭頸鱗癌細胞的體內和體外轉移。 3、 發現miR-34a抑制頭頸鱗癌細胞的增殖。 4、 發現miR-34a促進頭頸鱗癌細胞的凋亡。 二、 本課題發現了miR-34a的下游多個新的靶基因，並對其相關信號通路進行了深入研究 1、發現雙調蛋白（AREG）是 miR-34a 的一個重要靶點。miR-34a 通過下調AREG 抑制 EGFR 信號通路，抑制腫瘤細胞轉移。 2、發現miR-34a通過調控多個腫瘤增殖相關靶基因——AXL、FUT1、XBP1和MAP2K1，抑制腫瘤增殖。 三、發現腫瘤內的低氧可通過抑制miR-34a的表達，在一定程度上逆轉miR-34a誘導的對腫瘤的凋亡。 在該項目資助下目前發表SCI論文2篇，中文接收核心期刊1篇、統計源期刊1篇，俢回中文核心期刊一篇。
