《低劑量sorafenib促進肝癌侵襲轉移潛能的機制研究》是依託天津醫科大學，由張偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：低劑量sorafenib促進肝癌侵襲轉移潛能的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張偉
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤易對多種治療產生抵抗和耐藥，表現形式之一就是侵襲轉移潛能的增強，針對腫瘤的這一生物學特點進行干預有望提高治療效果。隨著分子靶向藥物在腫瘤治療中的地位日漸提升，腫瘤對分子靶向藥物的耐藥問題也漸成研究熱點。最近國際上報導了分子靶向藥物sorafenib、sunitinib作為抗血管生成劑在一定條件下促進多種腫瘤的侵襲轉移。我們在人肝癌裸鼠原位模型中，也發現sorafenib在較低劑量下促進肝癌侵襲轉移潛能，表現為sorafenib促進腫瘤出現上皮間質轉化、肝內播散灶增多、外周血腫瘤細胞數目增多；通過癌通路發現者PCR晶片篩選可能與sorafenib促侵襲性增強有關的分子，發現抑癌基因HTATIP2下調明顯。本研究擬通過上調/下調HTATIP2，驗證HTATIP2在sorafenib誘導肝癌侵襲轉移潛能增強中的作用，並探索HTATIP2對上皮間質轉化相關分子的調控機制。
結題摘要
腫瘤易對多種治療產生抵抗和耐藥，表現形式之一就是侵襲轉移潛能的增強，針對腫瘤的這一生物學特點進行干預有望提高治療效果。sorafenib是治療晚期肝癌的唯一有效的全身藥物，但國際上報導了分子靶向藥物sorafenib、sunitinib 作為抗血管生成劑在一定條件下促進多種腫瘤的侵襲轉移。我們在多個人肝癌裸鼠原位模型包括HCCLM3/HepG2/SMMC7721中，發現sorafenib 在較低劑量下促進肝癌侵襲轉移潛能，表現為sorafenib 促進腫瘤出現上皮間質轉化、肝內播散灶增多、外周血腫瘤細胞數目增多；通過癌通路發現者PCR 晶片篩選可能與sorafenib 促侵襲性增強有關的分子，發現抑癌基因HTATIP2下調明顯。本研究通過慢病毒轉染技術在肝癌細胞株HCCLM3/HepG2中上調/下調HTATIP2，通過觀察體內模型中的肝肺轉移情況，以及體外實驗中的侵襲運動能力改變，證實了HTATIP2 在sorafenib 誘導肝癌侵襲轉移潛能增強中的作用。通過對肝癌細胞中常見的幾條信號轉導通路進行分析，證實sorafenib通過下調STAT3介導HTATIP2下調和肝癌侵襲轉移潛能的增強。通過在肝癌患者的組織標本進行HTATIP2的免疫組化分析，發現HTATIP2可以作為區分sorafenib療效的分子標誌物，從而具有臨床轉化的價值。我們進一步探索了可以聯合sorafenib以克服其副作用的藥物。aspirin作為一種非特異性COX-2抑制劑，具有多方面的作用，我們在體內動物實驗中發現aspirin聯合sorafenib後肝癌肝內播散明顯減少，免疫組化研究發現腫瘤組織中的HTATIP2明顯上調；在體外的細胞實驗中同樣驗證了aspirin逆轉sorafenib促侵襲的作用。進一步的機制研究發現aspirin通過下調COX-2上調HTATIP2。aspirin具有潛在的臨床轉化價值。該研究發現了sorafenib促進肝癌侵襲轉移潛能的負面作用，深入探索並首次發現HTATIP2的關鍵作用，並發現了通過聯合aspirin逆轉此現象的干預措施。該研究共發表SCI論文兩篇，包括Gastroenterology和Bioscience Trends。培養博士研究生1名，碩士研究生1名。
