《以HDACs為靶標的抗腫瘤先導化合物ZYJ-34c的成藥性研究》是依託山東大學，由張穎傑擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：以HDACs為靶標的抗腫瘤先導化合物ZYJ-34c的成藥性研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張穎傑
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在眾多與表觀遺傳修飾相關的酶系中，組蛋白去乙醯化酶（HDACs）與腫瘤關係的研究較為透徹，已成為抗腫瘤藥物設計的熱門靶標。本課題前期工作設計合成了一系列四氫異喹啉類HDACs抑制劑，其中化合物ZYJ-34c具有比已上市的HDACs抑制劑SAHA更強的抗腫瘤活性，已作為抗腫瘤先導化合物進入臨床前研究開發階段。然而初步的穩定性和藥代動力學結果表明，ZYJ-34c的血漿穩定性差且口服生物利用度低。因此，本課題擬主要圍繞以下兩方面展開研究：1. 針對ZYJ-34c的藥代動力學缺陷對其進一步結構改造和最佳化，以提高其生物利用度和代謝穩定性；2. 尋找可能存在的ZYJ-34c體內活性代謝產物，並對其進行化學合成、結構鑑定和成藥性評價。這兩方面工作都有利於找到新的高效、低毒、具有良好藥代動力學特徵的抗腫瘤先導化合物，為開發具有我國自主智慧財產權的HDACs抑制劑類抗腫瘤藥物奠定基礎。
結題摘要
基於表觀遺傳機制（Epigenetic Mechanism）的抗腫瘤藥物研究是當前生物與醫藥技術領域的前沿課題。組蛋白去乙醯化酶（HDACs）是眾多與表觀遺傳相關的酶系中最為重要的藥物設計靶標之一。迄今已有5個HDACs 抑制劑SAHA、FK228、PXD101、LBH589和Chidamide被批准上市用於癌症治療。此外，全球範圍內還有20餘種HDACs抑制劑處於臨床研究階段，用於實體瘤和各種血液系統腫瘤的治療。本課題基於我們的前期研究基礎，繼續深入開展基於組蛋白去乙醯化酶HDACs為靶標的抗癌藥物研究，取得了以下主要研究成果和進展：1. 成功合成得到了6個結構全新的ZYJ-34c結構類似物，篩選得到了一個體外活性與母體化合物ZYJ-34c相當，但是血漿穩定性顯著提高的四氫異喹啉類化合物；2. 完成了1個ZYJ-34c體內代謝產物的合成、結構確證和活性評價；3. 完成了對前期發現的N-羥基肉桂醯胺類HDACs抑制劑系統全面的體內外活性評價和構效關係研究，並篩選得到了數個HDAC1/3雙重亞型選擇性的N-羥基肉桂醯胺類小分子抑制劑，為該兩個亞型的結構生物學研究提供了有價值的小分子探針；4. 設計、合成了具有NO釋放能力的HDACs抑制劑，並篩選得到一個苯磺醯氧化呋咱類HDAC抑制劑，該化合物分子水平上具有極強的HDAC6亞型選擇性，細胞水平活性顯著優於已報導的活性最強HDAC6抑制劑Tubastatin A，裸鼠體內抗癌活性也強於上市藥物SAHA；5. 通過藥物化學手段降低先導化合物的極性表面積（tPSA），從而得到了一類具有更好細胞活性的N-羥基苯甲醯胺類HDACs抑制劑；6. 設計合成了一系列上市HDAC抑制劑PXD101的結構類似物，並對其進行了活性評價；7. 將傳統化療藥物5-Fu與處於臨床研究階段HDAC抑制劑MS275的結構進行拼合，合成了兩個MS275結構類似物，並對其進行了活性評價。上述相關研究總計發表SCI論文10篇，獲得授權中國發明專利1項，另有1項中國發明專利和1項PCT國際專利處於申請階段。
