《以非結構蛋白基因5A和5B為靶點的新型抗C肝藥物的研究》是依託華東師範大學，由黃青清擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：以非結構蛋白基因5A和5B為靶點的新型抗C肝藥物的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃青清
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
發展新型的抗C型肝炎病毒（HCV）藥物是當今藥物研究的熱點之一。本課題將以從本實驗室的化合物庫中篩選得到的抗C肝陽性化合物為基礎，從分別靶向C型肝炎病毒非結構蛋白基因NS5A酶和NS5B酶的兩個抗HCV化合物出發，運用多靶點藥物設計策略，設計和合成一系列靶向NS5A酶和NS5B酶的新型HCV抑制劑，並對這些化合物進行生物學評價，最終選擇活性較好的幾個化合物進行深入的生物研究，發現具有良好抗HCV活性、低毒的化合物。
結題摘要
C型肝炎病毒（HCV）是引起肝部病變的全球性感染疾病的主要病原體之一，據世界衛生組織（WTO）估計全世界約有3 %的人口受到HCV 的慢性感染。而HCV 的慢性感染會大大增加肝硬化和肝癌的發病風險。起初針對HCV 慢性感染的治療方法是用聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林進行廣譜的抗病毒治療，但由於療效差，會引起嚴重的副作用等問題，而使得該療法受到很大的限制。隨著近幾年直接作用於病毒蛋白的抗HCV藥物（DAAs）獲批上市和新的治療方法的出現，雖然提高了治癒率，但因這些藥物多仍需與聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林聯用來達到穩定的療效，故現有療法仍可能存在較大的副作用。2013年底新上市的、具有高治癒率的抗HCV藥物索非布韋片（Sovaldi）被視為是治療C肝的突破性藥物，但是其價格異常昂貴。因此，未來普及性很差，採用多種作用機制不同的DAA 藥物來達到穩定的療效並降低副作用依舊是未來醫治C肝的方向，發展新型的抗HCV藥物仍是當今藥物研究的熱點之一。我們實驗室從已有的陽性化合物BM601（EC50 = 10.89 μM，CC50＞40 μM）出發，運用“多靶點藥物設計”的策略，通過將分別作用於NS5A和NS5B兩個靶點的片段結構整合從而獲得結構新穎的抗HCV 化合物的研究。首先，根據結構相似性原則，選擇NS5B抑制劑苯並咪唑類化合物，NS5A抑制劑AZD7295 和BMS790052 三個改造方向設計合成了第一輪A – C 三個化合物庫。經過對第一輪所得化合物進行構效分析，得出進一步改造的方向，並以此為基礎設計合成了化合物庫D和E，得到了化合物E6（EC50 = 0.31 μM，CC50＞40 μM）。考慮到苯並咪唑環可能存在生物利用度差的問題，最後我們還用吲哚環和咪唑環代替苯並咪唑環，合成了化合物F1– F5。得到了兩個高活性化合物F2（EC50 =1.3 μM，CC50＞40 μM）和F4（EC50 = 4.0 μM，CC50＞40 μM）。這三個結構新穎的化合物取得了與臨床藥物AZD7295（EC50 = 0.29 μM，CC50＞40 μM）相當的活性和安全性數據，遠遠超過了陽性化合物BM601，為進一步的結構改造提供了重要的先導化合物。
