人類卟啉症斑馬魚模型的建立、病理新機制和藥物篩選

《人類卟啉症斑馬魚模型的建立、病理新機制和藥物篩選》是依託蘇州大學，由王晗擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：人類卟啉症斑馬魚模型的建立、病理新機制和藥物篩選
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王晗
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

血紅素生物合成缺陷引起一組稱為卟啉症的複雜綜合症。我們先期率先建立了第一個人類肝紅細胞生成性卟啉症的HEP斑馬魚模型。在上一個面上項目資助下，我們利用HEP斑馬魚闡明了血紅素通過Bach1b/Nrf2a-MafK通路調控外胰腺消化酶基因的新機制並發現血紅素缺失可能危害神經系統和生物鐘調控系統。在大量而且成效顯著的前期工作基礎之上，本項研究將繼續深入研究卟啉症病理新機制，並擴展到建立人類卟啉症新的斑馬魚模型和藥物篩選。具體研究目標包括採用TALEN和CRISPR-Cas9建立人類卟啉症尚未報導的5種斑馬魚模型；利用新一代高通量測序技術對7種卟啉症斑馬魚模型進行轉錄組和小RNA分析，以闡明卟啉症病理新機制特別是表觀遺傳學機制；利用卟啉症斑馬魚模型獨特的自發螢光等特性，開展高通量活體藥物篩選，以期獲得治療或緩解卟啉症症狀的新藥物。本項研究將為卟啉症的診斷、預防和治療提供新的靶點和藥物。

結題摘要

血紅素生物合成酶缺陷導致一組稱為卟啉症的複雜綜合症。我們利用TALEN 或CRISPR-Cas9基因修飾技術成功建立了5種尚未有報導的血紅素合成缺陷的斑馬魚突變體模型，分別為Alad（Aminolevulinate dehydratase,氨基乙醯丙酸脫水酶）缺陷的突變體,對應相應的人ALA-脫水酶缺陷型卟啉症（ADP）；Hmbsa和Hmbsb（Hydroxymethylbilane synthase a, 羥甲基膽色烷合酶, a Hydroxymethylbilane synthase b,和羥甲基膽色烷合酶 b）缺陷的突變體，對應人急性間歇性卟啉症（AIP）；Uros（Uroporphyrinogen III synthase,尿卟啉原 III 合酶） 缺陷的突變體，對應人先天性紅細胞生成性卟啉症（CEP）；Cpox（Coproporphyrinogen oxidase，糞卟啉原氧化酶）缺陷的突變體，對應人遺傳性糞卟啉症（HCP）；Alas1（Delta-aminolevulinate synthase ，delta-氨基酮戊酸合成酶1）突變體。分別對5種血紅素合成缺陷斑馬魚模型進行了表型分析以及高通量深度測和miRNA測序分析，發現了一系例與血紅素合成、心臟發育以及肝脂代謝的新基因和新通路。我們的研究為相應疾病的病理機制研究提供了重要的動物模型, 並為治療卟啉症的藥物篩選工作提供了有力的工具。