《人胰島素調節的氨基肽酶IRAP的結構與功能研究》是依託武漢大學，由陳朗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：人胰島素調節的氨基肽酶IRAP的結構與功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳朗
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島素調節的氨基肽酶（IRAP）在機體中組成性表達，可作為血管緊張素IV（AT4）的受體，參與記憶和認知；輔助葡萄糖轉運蛋白-4從內體向胞膜轉位，與II型糖尿病發病相關。篩選IRAP靶向藥物，將為治療相關疾病提供新的可能。但由於IRAP的晶體結構尚未發布，其靶向藥物的設計僅停留在模擬AT4的階段。本實驗室已解析出同類肽酶APN、APA和ACE2及其複合物的結構，分析了結構已知的多種氨基肽酶的酶學機制，並設計了APN靶向抗癌藥物，已在動物實驗中取得明顯療效。我們擬在已純化出IRAP蛋白的基礎上，進一步解析IRAP及其與底物/抑制劑複合物的晶體結構，結合酶動力學檢測，對比分析IRAP酶特異性的發生機制及與多肽相互作用的方式。本項目將進一步解釋IRAP的生理、病理功能，啟動IRAP靶向藥物的計算機虛擬掃描研究，提高新藥篩選效率、降低篩選成本，同時也為其他蛋白酶的結構和功能研究提供借鑑。
結題摘要
M1族蛋白酶家族中的外肽酶，其從可從肽底物的N-末端切割單個胺基酸殘基。主要的氨基肽酶包括有APN、APA、LTA4H、IRAP及ERAP1/2等。研究氨基肽酶家族成員的酶切活性和底物特異性，對設計相關靶向藥物意義重大。本項目主要通過蛋白質晶體結構學的方法，結合生物化學技術和細胞生物學技術，研究氨基肽酶家族成員APN酶切天然底物和合成底物中的特異性，計算其對不同底物的酶動力學參數及親和力大小，並針對P1-P4各位點的胺基酸進行了重新設計，合成了具有APN偏向性的高親和力、低酶切活性的靶向多肽藥物，為進一步解析氨基肽酶家族成員的酶活性的作用機制，研究與其他蛋白和多肽的相互作用奠定了結構學基礎，同時也為該家族成員的蛋白的靶向藥物和多肽設計提供理論和實踐基礎。
