《五環三萜類小分子化合物選擇性抑制USP7的分子機制研究》是依託上海交通大學，由王偉衛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：五環三萜類小分子化合物選擇性抑制USP7的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王偉衛
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
泛素特異性蛋白酶USP7通過影響p53、PTEN等蛋白的穩定性和定位等，在前列腺癌、骨髓瘤等多種腫瘤的發病中起重要作用。USP7已成為一個新的腫瘤治療靶標。但是，目前的USP7抑制劑特異性不高，細胞活性不強。因此，發展高選擇性和高效的USP7抑制劑具有重要價值。最近我們發現，多種五環三萜類化合物（如熊果酸、CDDO-Me）在體外和細胞內可以選擇性抑制USP7的活性，並誘導腫瘤細胞死亡。我們對此類抑制劑進行了初步的構效關係分析，並驗證了其在小鼠模型上的抗腫瘤效果。本項目擬在此基礎上，以熊果酸等小分子為先導化合物，進一步設計、合成與最佳化抑制劑的結構，發現在酶水平、細胞水平和選擇性上最優的以五環三萜為骨架結構的新型USP7小分子抑制劑，研究小分子與USP7的結合模式，為USP7靶向抗腫瘤藥物的研發提供新的見解和先導化合物，為USP7的生物學功能研究提供新的分子探針。
結題摘要
USP7已成為一個新的腫瘤治療靶標，通過影響p53、PTEN等蛋白的穩定性和定位等，在多種腫瘤的發病中起重要作用。發展高選擇性和高效的USP7抑制劑具有重要價值。在本項目中，我們綜合運用合理藥物設計、化學合成和生物測試方法發展了多種高效高選擇性的USP7小分子抑制劑，並通過研究USP7的蛋白晶體結構，結合計算生物學和分子生物學實驗方法，揭示了小分子抑制劑發揮作用的分子機制。在此期間，我們建立了完善的分子水平和細胞水平的USP7篩選平台，並最終了驗證小分子抑制劑在細胞與動物水平的生物效應。研究內容具體包括：以烏蘇烷結構為骨架結構的高效高選擇性的USP7小分子抑制劑的設計與合成；天然化合物藤黃酸對USP7抑制作用，及其體內腫瘤靶向遞送體系的建立；以P5091為先導化合物的USP7小分子抑制劑的設計與合成；基於USP7小分子抑制劑的新PROTAC技術的建立。這一工作為以USP7為靶標的具有自主智慧財產權的抗腫瘤藥物的研發奠定基礎，並為後續進一步合理髮展新的USP抑制劑提供指導。此外，本項目發展的USP7選擇性的小分子化合物，對於USP7通路的研究具有很好的特異性，這一結果為研究USP7介導的與腫瘤相關的細胞生長、增殖和凋亡等信號傳導通路的研究工作提供了有力的科學工具。
