五味子乙素

五味子乙素（Schisandrin B）是在中藥北五味子中含量最高的聯苯環辛烯類木脂素。北五味子（Schisandra chinensis (Turcz) Baillon）屬於收斂固澀藥，其益氣生津、寧心安神的功效，使之廣泛存在於補益類的方劑之中。北五味子一種果實中同時具有辛、甘、酸、苦、鹹五種藥性，其酸鹹入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮益脾胃，特別常用於治療肝臟疾病。

基本介紹

• 中文名：五味子乙素
• 外文名：Schisandrin B
• 分子式：C23H28O6
• 分子量：400.46
• CAS：61281-37-6

基本信息

過去的幾十年，北五味子受到越來越多人的關注，學者也對五味子乙素的藥理學活性進行了深入的研究。早期的研究顯示，五味子乙素能保護肝臟免受有毒物質的侵害。最近的研究指出五味子乙素能保護包括心、肝、腎、腦和皮膚在內的許多臟腑，使它們免受自由基的傷害。

學者對五味子乙素廣泛組織作用的機理進行了研究，發現五味子乙素不僅具有增強細胞抗氧化狀態的能力，還發現它具有防止細胞線粒體結構和功能退化的作用――這兩者正是細胞生死存亡的關鍵因素。此外，五味子乙素亦能增加熱休克蛋白質的形成。熱休克蛋白質是體內具有保護作用的重要蛋白質之一，這種內源蛋白質能夠在身體受到刺激時及時作出反應並保護細胞。五味子乙素提高熱休克蛋白質表達的能力對防止蛋白質變性、保持生物活性具有重要意義。

五味子乙素是從五味子中提取的

五味子乙素具有多個立體異構體。其中，（－）五味子乙素產生抗氧化保護作用的能力最強。根據五味子乙素/（－）五味子乙素上調細胞抗氧化防禦系統的作用機制，它們有潛力發展成為保護組織免受環境有害物質、劇烈運動、老化等因素導致氧化損傷的化學興奮劑。五味子乙素/（－）五味子乙素提高抗氧化能力、促進細胞線粒體功能的作用，使它們有望成為功能食品、草本飲食補充劑、抗衰老保健品、護膚產品的一流原料，守護我們的身體免受自由基的侵害。

藥理作用

組織保護

五味子乙素憑藉著上調細胞抗氧化防禦機制的能力，促進了線粒體的功能和抗氧化狀態，從而對身體多個組織產生了廣泛的保護作用。最近的研究發現，長期服用低劑量的五味子乙素能增加年輕和老年實驗大鼠腦、心臟、肝臟和骨骼肌等多個組織線粒體的功能和抗氧化能力。由於線粒體的退化和衰老密切相關，維持線粒體結構和功能的完整對延緩衰老、預防因年紀增長而引起的疾病有著重要意義。

心臟

服用五味子乙素的實驗大鼠能保護心肌細胞免受缺血/再灌注的傷害（心肌梗塞模型之一），其保護心臟的作用與它提高線粒體抗氧化狀態和能量的產生、增加熱休克蛋白質的表達有關。由於缺氧/復氧過程會增加線粒體對鈣離子誘導的“線粒體通透性轉換”（MPT）――一個最終導致細胞壞死和凋亡的過程。五味子乙素能通過上調心肌細胞的抗氧化防禦體系，顯著提高線粒體的抗氧化狀態，從而降低細胞對鈣離子激發的膜通透性轉換敏感度。

最近的研究顯示，五味子乙素還能保護實驗小鼠的心臟免受抗腫瘤藥阿黴素引起的慢性心臟毒性，並增加它抗癌的活性。

肝臟

五味子乙素能預防並保護實驗小鼠免受四氯化碳或TNFa引起的肝損傷。它的肝臟保護作用與其增加線粒體谷胱甘肽氧化還原狀態和熱休克蛋白質的表達有關。五味子乙素還能提高肝臟線粒體阻礙鈣離子誘導的膜通透性轉換，從而防止氧化壓力大的狀態下的細胞凋亡。

五味子乙素能激發實驗大鼠肝細胞的保護反應，減少二氯化汞、四氯化碳引起的肝毒性。讓長期接受酒精處理的實驗大鼠同時口服低劑量的五味子乙素，也能改善多個組織――特別是肝臟的氧化狀態和熱休克反應。

腦

五味子乙素能預防和保護實驗小鼠、大鼠的大腦，使其免受氧化損傷。這個保護作用主要與兩個因素有關：

一、提高組織/線粒體谷胱甘肽氧化還原狀態；

二、增加腦部線粒體對鈣離子誘導的膜通透性轉換抵禦能力。

五味子乙素對腦部的保護作用顯示為逆轉實驗大鼠的記憶損傷、減少鎮靜劑東莨菪鹼處理的實驗大鼠腦組織中的氧化壓力和提高腦組織中乙醯膽鹼的水平。五味子乙素能通過線粒體介導的信號通路及抗氧化作用，保護實驗大鼠大腦皮層神經元免受Aβ1-42引起的神經元損傷。五味子乙素降低膜電勢和調節神經細胞鈣離子濃度的作用是它神經保護作用的重要機制之一。此外，百草枯是常用農藥，具有神經毒性。五味子乙素能增加多巴胺能細胞對百草枯引起的氧化損傷的防禦能力。這與其能減少氧化物導致的還原型谷胱甘肽水平下降，並隨後增加還原型谷胱甘肽的再生有關。（－）五味子乙素增加谷胱甘肽氧化還原循環是其保護多種類型細胞（包括PC12神經細胞）、對抗氧化壓力的主要原因。它提高細胞谷胱甘肽氧化還原狀態及改善3-硝基丙酸引起細胞能量短缺的作用，可能與其能降低由活性JNK介導的丙酮酸脫氫酶抑制作用有關。通過這個信號通路，（－）五味子乙素可以減少分化的PC12細胞的壞死和凋亡。五味子乙素對受過局部腦缺血－再灌注的實驗大鼠有保護作用，這可能與它能抑制缺血腦組織的炎症反應和金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的活性有關。

臨床上許多抗腫瘤藥會對大腦產生毒副作用。以抗腫瘤藥順鉑為例，它能引起實驗小鼠腦組織DNA損傷、增加脂質過氧化的程度、提高乙醯膽鹼酯酶的活性和亞硝酸鹽的水平。使用五味子乙素不僅能減少順鉑引起的以上毒副反應，降低骨髓中微核紅細胞產生的頻率，改善順鉑引起的記憶缺失等一系列問題，它還能通過高架十字迷宮模型實驗，表現抗焦慮的功效。正如N-乙醯半胱氨酸和水溶性維生素E，五味子乙素能有效抑制順鉑引起的實驗小鼠大腦中NF-kB和p53的活化，切斷caspase-3的表達。

腎臟

腎臟能排泄體內代謝產物和進入體內的有害物質，因而外來藥物很容易產生腎毒性。慶大黴素是一種用於治療嚴重細菌感染的常用抗生素，對腎臟具有毒副作用。長期使用五味子乙素能增加腎臟線粒體抵禦因慶大黴素代謝而產生的自由基的能力，從而對腎臟產生保護作用。

五味子乙素還能逆轉氯化汞引致的實驗大鼠腎臟病變，顯著減少腎皮質中熱休克蛋白質（Hsp）25、Hsp72和GRP75的含量，增加腎小球中細胞色素C氧化酶和eNOS 、nNOS的水平，預防和減少汞對腎小管和腎線粒體的傷害。雖然經五味子乙素及氯化汞處理的NRK-52E腎小管上皮細胞的存活狀態和氧化壓力狀態與氯化汞對照組相比沒有明顯變化，但是從五味子乙素能恢復血管活性標記物黃斑和內皮型一氧化氮合酶可以看出，體內和體外實驗結果的差異可能是由五味子乙素對腎小球灌注的影響導致的。

皮膚

局部使用五味子乙素能提高實驗大鼠皮膚的谷胱甘肽抗氧化防禦體系，保護皮膚免受太陽輻射引起的氧化損傷。此外，它還能增加細胞還原型谷胱甘肽的水平和保護BJ人成纖維細胞免受太陽輻射的傷害。五味子乙素的光防護作用與其能減少太陽輻射造成的成纖維細胞彈性蛋白酶型蛋白酶活性變化和基質蛋白酶-2的表達有關。

肌肉

長期使用五味子乙素能夠以非年齡依賴性方式增加實驗大鼠多個組織（包括骨骼肌）線粒體的抗氧化狀態和提高對鈣離子激發的膜通透性轉換的抵禦能力。這可能與其能幫助逆轉因年齡引起的線粒體變化和增加熱休克反應有關。

轉化生長因子b1（TGFb1）通過多個細胞過程（包括細胞增殖、遷移、凋亡和細胞外基質的重塑）起到調節組織平衡的作用。五味子乙素能抑制TGFb1-引起的p38和JNK磷酸化，從而抑制Smad2/3在A7r5血管平滑肌細胞的持續磷酸化和核轉運。五味子乙素阻斷TGFb1信號的作用為血管纖維化疾病提供了新的治療方案。

五味子乙素對組織保護作用的生物化學機理

五味子乙素能夠激活對氧化還原敏感的ERK/Nrf2信號通路，從而引起細胞的谷胱甘肽抗氧化反應，保護H9c2心肌細胞和AML12肝細胞免受氧化物的傷害。細胞色素P450是與藥物代謝有關的重要酶體系。五味子乙素進入體內，被細胞色素P450催化並進行生物轉化，並在此過程中產生少量的活性氧自由基。這些活性自由基與五味子乙素在H9c2心肌細胞和AML12肝細胞中產生的谷胱甘肽抗氧化反應和熱休克反應密切相關。從蛋白質組學的研究中發現五味子乙素對AML12肝細胞的細胞保護作用也與其能影響抑制Raf激酶的蛋白有關。

抗癌

五味子乙素能使人類肝癌細胞和人白血病細胞大幅度凋亡，降低腺癌細胞在紫外光照射後的存活率。其選擇性抑制DNA損傷細胞中ATR蛋白激酶（一種DNA修補酶）活性的作用，使五味子乙素能被有效運用於癌症的治療。此外，五味子乙素是目前發現的唯一的一種具有雙重P-糖蛋白和多藥耐藥相關蛋白-1抑制作用的心血管保護劑。這使其具有治療癌症，尤其是具有治療多藥耐藥性癌症的潛質。不僅如此，五味子乙素還在P-糖蛋白介導的人腸道細胞藥物流出過程中顯示抑制作用。因而，抗癌藥物與五味子乙素共同使用能增加作為P-糖蛋白底物的抗癌藥物吸收度。有趣的是，這些具有抗耐藥活性的木脂素（如五味子甲素和五味子乙素）在結構上也存在共性――R-聯芳基構型和在碳-8位缺乏羥基。與逆轉藥物耐藥性機理不同，R-聯芳基構型木脂素的細胞毒性與S-聯芳基構型的木脂素相似。用人類結腸癌細胞研究五味子的構效關係時發現，S-聯芳基構型的（－）五味子乙素與增加抑制癌細胞增殖的能力有關。然而，當它的碳-7位存在羥基時（如五味子素），其抑制癌細胞增殖的能力就會下降甚至消失，而當碳-12位和碳-13位間出現次甲二氧基時（如五味子乙素），抗癌能力則增加。（－）五味子乙素是五味子木脂素中對結腸癌細胞具有較毒性的木脂素。它能通過抑制人宮頸癌傳代細胞（HeLa cells）的NF-kB和EGFR信號通路增加TNFα-誘導的細胞凋亡。最近的研究發現，五味子乙素除了能夠增加抗腫瘤藥阿黴素在實驗小鼠中的抗癌能力，還能減少阿黴素引起的慢性心臟毒性。從目前來看，五味子乙素可能是現存被證實的唯一一個既能被用作化療增敏劑，又能作為心肌保護劑使用的極具抗癌套用潛力的化合物。不僅如此，五味子乙素能在癌細胞局部發病的時候抑制上皮－間質轉型而減慢癌症的入侵和轉移。

抗炎

五味子乙素在RAW264.7巨噬細胞顯示抗炎活性。它抑制細胞因子的作用是通過阻斷脂多糖誘導的p38 MAPK、ERK1/2和JNK磷酸化產生的。五味子乙素還能減少淋巴細胞中還原性和氧化性谷胱甘肽的比例，誘導Nrf2的核轉移和增加與其相關基因的轉錄。通過體內外抑制前炎症反應的實驗顯示，五味子乙素的抗炎活性是通過調節淋巴細胞中對氧化還原敏感的轉錄因子（Nrf2 和NFkB）實現的。因此，Nrf2和HO-1抑制劑能顯著消除五味子乙素的抗炎作用。最近的一項研究表明，（－）五味子乙素能抑制炎性細胞因子在小鼠骨髓源性肥大細胞的表達和產生抗過敏作用。五味子乙素還能通過TLR4受體調控的MyD88/IKK/NF-kB信號通路拮抗脂糖誘導的大鼠小神經膠質細胞神經炎，發揮抗神經炎症作用。

代謝

早期的研究發現，五味子乙素能抑制實驗大鼠肝臟醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶的活性，降低高脂/膽固醇飲食實驗小鼠的肝脂質水平。雖然五味子乙素能呈劑量依賴性增加正常食物組實驗小鼠血清和肝臟甘油三酯的水平，但是它也能呈劑量依賴性降低肝臟總膽固醇的水平。五味子乙素能減少總脂質和甘油三酯在脂肪肝L-O2細胞中的積聚，其降低細胞脂質水平的作用與其能逆轉游離脂肪酸誘導的脂肪分化相關蛋白和固醇調控元件結合蛋白-1的上調有關。（－）五味子乙素能促進HepG2細胞攝取基礎份量的葡萄糖，而且效果比常用的抗糖尿病藥羅格列酮更優異。

其他

五味子乙素能促進AVP誘導的細胞內Ca2+濃度上升，這或者與其能夠鬆弛海棉體平滑肌有關。研究發現五味子乙素能刺激成骨細胞的增殖和鹼性磷酸酶的活性。五味子乙素還能抑制豚鼠迴腸對乙醯膽鹼和5-HT的收縮反應。其抗痙攣作用可能與抑制細胞內Ca2+的流動和Ca2+從L-型Ca2+通道流入有關，而不是與特異性拮抗膽鹼能毒蕈鹼受體有關。五味子乙素對CYP3A4的抑制作用涉及絕大多數經CYP介導的藥物代謝反應。亞甲二氧基在代謝過程中會生成代謝中間體，這個代謝中間體介導了五味子乙素對CYP的抑制作用。五味子乙素還能激活異孤兒核受體PXR（孕烷X受體），與PXR介導的藥物間相互作用（如華法令代謝）有關。

代謝動力學

五味子乙素藥物代謝動力學的研究顯示，健康的雄性受檢體口服15 mg五味子乙素所能達到的最貴血漿藥物濃度是96.1±14.1ng/mL （~0.25 uM），其半衰期約為2小時。

毒理學

毒理學研究顯示口服和灌胃五味子的石油醚提取物（含有40%（w/w）木脂素，包括五味子乙素）的LD50值分別為10.5和4.4 g/kg 。實驗大鼠口服單劑量2 g/kg的五味子乙素沒有出現動物死亡。此外，以每日200 mg/kg劑量連續灌胃30天對實驗小鼠的體重、血液參數、主要臟器的組織學參數沒有明顯影響。實驗狗每日服用10 mg/kg的五味子乙素，對其食慾、肝和腎的功能無影響。總體來看，五味子乙素的毒性較低。口服單劑量（0.8g/kg）、多劑量（200 mg/kg，30天）或食物補充劑（0.012%，w/w，從出生第九個月到死亡）不會對齧齒動物產生任何不能測量的不良反應。