二氫硫辛酸琥珀醯轉移酶

1.基本介紹

Gary E. Gibson et al. Molecular Neurobiology2005;31(1-3):43-63

三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle）是需氧生物體內普遍存在的代謝途徑，分布線上粒體。因為在這個循環中幾個主要的代謝產物是含有三個羧基的檸檬酸，所以叫做三羧酸循環，又稱為檸檬酸循環或者是TCA循環或TAC；其發現者為Hans Adolf Krebs（英1953年獲得諾貝爾生理學或醫學獎），故也稱為為Krebs循環。三羧酸循環是三大營養素（糖類、脂類、胺基酸）的最終代謝通路，又是糖類、脂類、胺基酸代謝聯繫的樞紐。

α酮戊二酸脫氫酶複合體 (α-ketoglutarate dehydrogenase complex，KGDHC )，是三羧酸循環第二次氧化脫羧的限速酶，其催化α酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀醯-CoA、NADH·H+和CO₂，氧化產生的能量中一部分儲存於琥珀醯CoA的高能硫酯鍵中。α-酮戊二酸脫氫酶系也由三個酶（α-酮戊二酸脫羧酶、二氫硫辛酸琥珀醯轉移酶（Dihydrolipoamide succinyltransferase , DLST）、二氫硫辛酸脫氫酶)和五個輔酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)組成。此反應也是不可逆的。KGDHC受ATP、GTP、NADH和琥珀醯-CoA抑制，但其不受磷酸化/去磷酸化的調控。二氫硫辛醯琥珀醯轉移酶（DLST)是KGDHC的核心組成部分。

2.定位與功能

二氫硫辛醯琥珀醯轉移酶蛋白定位於線粒體，參與細胞的新陳代謝。其基因定位於染色體14q24.3.，已知編碼兩種蛋白，二氫硫辛酸琥珀醯轉移酶及其截短體。目前已知DLST的可能存在的功能包括：1）構成KGDHC的核心酶；2）在脊椎動物心臟中控制ATP的產生。

3.與疾病關係

1996年 Sheu 等首先報導DLST基因13號內含子19117位點A-G突變和14號外顯子19183位點C-T突變導致的多態現象與SAD的遺傳易感性有關，其中13號內含子19117位點A-G突變可能影響其mRNA加工過程中內含子的剪下，導致其多態性。已有大量報導，DLST基因的多態性和老年人阿茲海默症的發病密切相關。線粒體α-酮戊二酸脫氫酶系在阿茲海默症中是缺失的，在患有阿茲海默症的老年人中行基因檢測分析發現，DLST的基因多態性和老年人阿茲海默症的發病密切相關。

DLST蛋白減少可誘導活性氧產生，促進細胞死亡。在小鼠研究中發現，線粒體DLST的缺失會加重澱粉樣斑塊的形成和β澱粉狀蛋白質寡聚物（硝基酪氨酸）水平的增加，最終導致小鼠空間學習和記憶障礙。

最新研究首次發現線粒體的DLST在心率調控中起著重要作用。但機制仍不明確。

4.擴展閱讀/參考資料：

1.Sheu KFR,Sarkar P, Relkin N, et al. A genetic assciation of the dihydrolipoyl succinyltransferase gene with Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1993.61:2007-2014.

2. Sheu KFR, Brown AM, Kristal BS, et al. A DLST genotype associated with reducedrisk for Alzheimer’s disease. Neurology. 1999. 52: 1505-1507.

3.馬秋蘭，陳彪，楊靜芳，董秀敏。二氫脂醯胺琥珀醯轉移酶基因型與A lzheim er病遺傳易感性的關係。中華醫學雜誌，2001年10月25日第81卷第20期.

4. Mirjam Keßler, Ina M. Berger, Steffen Just,et al. Loss of dihydrolipoyl succinyltransferase (DLST) leads to reducedresting heart rate in the zebrafish. Basic Res Cardiol (2015) 110:14.

5. Diaz-Muñoz MD, Bell SE, Fairfax K, Monzon-Casanova E, Cunningham AF, Gonzalez-Porta M,et al. The RNA-binding protein HuR is essential for the B cell antibody response. Nat Immunol. 2015 Apr;16(4):415-25.

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7. Kanamori T, Nishimaki K, Asoh S, Ishibashi Y, Takata I, Kuwabara T, Taira K, Yamaguchi H, Sugihara S, Yamazaki T, Ihara Y, Nakano K, Matuda S, Ohta S.Truncated product of the bifunctional DLST gene involved in biogenesis of the respiratory chain.EMBO J. 2003 Jun 16;22(12):2913-23.