二分型毒理學數據模型

二分型毒理學數據模型

有三種類型的毒性效應數據:二分型(dichotomous )、連續型(continuous )、分類型(categorical )。

二分型毒理學數據模型:二分型的回響可能被呈現為有效應或無效應(如11 /50隻動物表現出效果)。二分型數據的BMD建模過程中,顯示回響的數量和該組中的受試者的總數量都是必需的。

基本介紹

  • 中文名:二分型毒理學數據模型
  • 外文名:Dichotomous Toxicology Data Model
  • 包括:二分型、連續型、分類型
  • 屬於:毒性效應數據
  • 內容:有效應或無效應
  • 必需:顯示回響的數量和總數量
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基準劑量(BMD)法簡介

在風險評估過程中,劑量一反應分析是其中重要的組成部分。美國環保署(USEPA)針對因暴露在環境因素下導致的一系列健康問題開展人體健康風險評估。這些評估常常包含了暴露量與健康之間的劑量一反應關係的分析過程。EPA的劑量一反應評估基本上是兩個步驟的過程:
1.確定起始點(pointofdeparture,POD)
2.從POD推斷出預計不會造成明顯健康風險的人體暴露水平(例如,參考劑量)
或者某種化學物質的效能(風險/劑量)評價(如,致癌潛勢係數)。
標準的未觀察到有害作用劑量(NOAEL)法就是一個沿用了50多年的簡單實用的方法,通常用於計算ADI,TDI或RfD。在制定化學危害物的可接觸水平時,通過毒理學試驗或流行病學方法獲得NOAEL劑量,再外推到人體,根據NOAEL與不確定因數(OF)的比值(NOAEL/UF)計算相應的參考劑量值(RfD)。但NOAEL是劑量一反應關係的一個試驗劑量點,不能全面反映化學物有害效應的全部特徵,並且NOAEL法計算會導致極端事件的發生,不被認為是完全無危害性的,由此美國Crump於1984年提出了一種利用統計學劑量一反應分析得出能引起更低水平額外風險的基準劑量值的方法,他將基準劑量(BMD)定義為一個能產生預期不良效應發生率(<0.01或0.1)的統計學置信區間下限的劑量值。基準劑量(BenchmarkDose,BMD)法是依據動物毒理學實驗結果,結合統計處理獲得的,消除了對於劑量設定的依賴,利用BMD的95%置信區間下限值(BMDL)推導出的ADI,RtD更準確。Dourson等也認為BMD可以彌補NOAEL法的不足。
BMD法相較傳統的NOAEL法的確具有諸多套用優勢,並己廣泛套用於發育毒性研究領域,但不能用於劑量一反應關係不明確的情況,想要完全替代NOAEL法同樣需要克服其自身缺點。

毒理學數據模型

在許多情況下,風險評估者必須依靠主要的毒理學研究的總結報告,其數據的完整性可以滿足BMD方法的特定數據要求。當選擇研究和效應指標時,重要的是確定總結的數據是否提供足夠的信息以便BMD方法的運用。有三種類型的毒性效應數據:二分型(dichotomous)、連續型(continuous)、分類型(categorical)。

二分型毒理學數據模型

二分型的回響可能被呈現為有效應或無效應(如11/50隻動物表現出效果)。二分型數據的BMD建模過程中,顯示回響的數量和該組中的受試者的總數量都是必需的。

連續型毒理學數據模型

連續型數據會以回響的測量形式呈現,如對照組和受試組的體重或酶活性。回響可能有幾種不同的方式,例如實際測量值或相較於對照組的相對變化量。當擬合連續型數據時,每組的受試動物數量、回響變數的平均值、變異係數(例如標準差(SD)、標準誤差(SE)或方差)都是需要用到的。SD或SE的缺乏可以會影響到BMD的計算。

分類型毒理學數據模型

對於分類型數據,除了無回響外的類型有超過一種定義的類別。處理組中觀察的效應的嚴重程度(例如輕度、中度、或嚴重的組織學變化)別定義為分類型數據(也稱為有序數據)。結果被分為兩類:對應程度分類下的所有處理組形式或每個程度分類下的各組實驗動物數。例如,一個上皮細胞退化性病變的報告可能會指出受試組出現輕度的影響(組級)或受試組有七個動物有輕度回響、三個沒有影響(個體水平),在後一種情況下,就可以轉化為二分型模型計算。

BMD分析過程

各效應指標所對應的BMD/BMDL計算的一般過程分為六步:
1.選擇基於數據類型(即二分型或連續型)、實驗設計靈敏度、毒性效應指標的BMR。反應終點的選擇應該著眼於劑量一反應關係。通常情況下,風險評估人員已經判斷與暴露有關的效應指標都應該被考慮用於模型建立。這將有助於確保風險評估套用中最敏感的效應且通常具有最低BMDL的指標不被排除在評估分析過程之外。有時需要通過多個效應指標的風險評估推導進行比較。所選效應指標至少應該有統計學或生物學顯著劑量相關趨勢。
2.依據劑量一反應數據構建模型。推薦的BMD建模最小數據集應包含劑量一反應關係的具體信息,且所選數據與對照組的值相比較在所有劑量水平上應有統計學或生物學顯著變化。較理想的情況是在基準回響(HMR)附近具有一個或多個數據點,或大多數數據與劑量顯示出梯度單調關係。
3.評估模型的擬合度。利用P值來判斷是否保留模型。檢驗殘差並繪製數據點:核對模型是否恰當地描述數據,特別是在BMR的範圍內的。有時可能需要以某種方式變換數據或者進行更深入的統計評估,以便獲得好的擬合度。在一些特殊的情況下,當給劑量——反應關係選擇合適模型時,優先使用那些符合生物學過程的模型。這些模型包含易於理解的生物學過程的表達式(如細胞生長動力學、飽和酶過程)或反應相關的協變數(如回響時間)。在缺乏生物學背景模型的情況下,劑量一反應建模在很大程度上是一個曲線擬合的過程。
4.選用恰當擬合數據的模型,在合適的BMDs的基礎上計算95%置信區間的下限值。
5.在恰當擬合數據的模型中觀察計算結果,做出選擇。如果從這些保留的模型得到的BMDL值接近,則選擇具有最低AIC的模型計算得到的BMDL值。如果BMDL值有一定差距,那么可以認為具有模型相關性,需要進一步判斷。
6.生成BMD結果的文本,總結分析報告。

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