《乳鐵蛋白抗EB病毒感染的機制及其與鼻咽癌變的關係》是依託中南大學，由馬健擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乳鐵蛋白抗EB病毒感染的機制及其與鼻咽癌變的關係
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬健
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
LTF基因定位於多種腫瘤的高頻雜合型缺失區域，我們前期的研究發現該基因在鼻咽癌組織中下調非常明顯，與疾病預後顯著相關。LTF基因編碼的乳鐵蛋白是分泌性蛋白，屬於固有免疫分子，具有抗病原微生物感染和免疫調節的作用。我們新近發現乳鐵蛋白從多種途徑抑制EB病毒吸附和侵入宿主細胞，並且乳鐵蛋白的表達強度與人群EB病毒VCA/IgA滴度呈顯著負相關；乳鐵蛋白在鼻腔分泌物中濃度很高，其抗EBV感染機制對於保護鼻咽黏膜十分關鍵。本項目將系統研究乳鐵蛋白抗EBV感染、調節EBV免疫逃避、抑制EBV致瘤的機制；並利用大樣本病例-對照體系研究乳鐵蛋白作為鼻咽癌早期診斷標誌物的可能性。從一個全新的角度將腫瘤易感基因-抗EBV感染-鼻咽黏膜惡性轉化早期事件結合起來。
結題摘要
作為一種天然免疫分子，乳鐵蛋白（Lactoferrin, LF）在預防病原微生物感染和抑制過度炎症反應方面發揮關鍵作用。EB 病毒（EBV）在人類廣泛傳播，與多種腫瘤的發生密切相關，如霍奇金病、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。EBV 能誘導細胞產生大量的炎症因子，在早期可起到抗感染作用，但過度的炎症反應可對器官造成損傷。我們發現乳鐵蛋白在鼻咽癌組織中表達顯著下調或缺失，其編碼基因定位於鼻咽癌易感基因區3p21。我們推測，乳鐵蛋白的缺失或表達下調增加了EBV感染的幾率，並加重EBV 感染導致的局部組織損傷。在本項目中，我們首次發現了乳鐵蛋白對於EBV感染的抑制作用及其分子機制，並闡明了乳鐵蛋白表達下調（或缺失）與EBV致瘤機制的關係。 我們發現，乳鐵蛋白通過競爭性結合B 細胞表面分子CD21，阻止EBV吸附並進入B 細胞。乳鐵蛋白可抑制EB 病毒由B 細胞向上皮細胞的傳遞。乳鐵蛋白可抑制EB 病毒誘導的IL-8 和MCP-1 的表達。乳鐵蛋白通過抑制EB 病毒 DNA 所誘導的TLR9 活化而降低IL-8的表達。這些發現說明，乳鐵蛋白作為黏膜部位的天然免疫分子能夠抑制EBV的感染和炎症反應，對於鼻咽癌的防護具有重要的價值。 我們構建了乳鐵蛋白基因敲除小鼠，發現乳鐵蛋白基因敲除鼠對於炎-癌轉化過程更加敏感；在該模型中，Lf-/-小鼠結直腸組織的AKT/mTOR（p-AKT、p-S6等）通路活化程度明顯高於WT小鼠。我們證實在非可控性炎症惡性轉化過程中，乳鐵蛋白發揮著黏膜保護、抗炎的角色，能夠抑制這一惡性轉化過程。我們構建了急性感染性炎症模型，分析了缺失對於急性炎症反應的影響，在LPS誘導的TLR-NF-κB活化過程中，乳鐵蛋白是重要的一環；缺失乳鐵蛋白，導致這一通路的活化受到削弱。這說明，在慢性和急性炎症反應中乳鐵蛋白發揮不同的角色，總體而言都對機體起到保護作用。 本項目最重要的發現是首次發現了乳鐵蛋白對於EBV感染的抑制作用和機制，也揭示了乳鐵蛋白在急性和慢性炎症反應中的保護性機制。將乳鐵蛋白的天然免疫分子的角色與抗癌、抗炎的角色聯繫在一起，揭示了乳鐵蛋白在防癌、抗炎方面的廣泛運用前景。
