《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》是為控制中藥用藥的安全風險，推動中藥新藥研發，促進中藥產業健康發展制定。由國家藥品監督管理局於2018年6月12日發布並實施。
基本介紹
- 中文名：中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則
- 發布機構：國家藥品監督管理局
- 發布日期：2018年6月12日
- 實施日期：2018年6月12日
政策全文,內容解讀,
政策全文
國家藥品監督管理局關於發布中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則的通告（2018年第41號）
為控制中藥用藥的安全風險，推動中藥新藥研發，促進中藥產業健康發展，國家藥品監督管理局組織制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，現予發布。
特此通告。
附屬檔案：1.中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則
2.《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》起草說明
國家藥品監督管理局
2018年6月12日
附屬檔案1
中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則
一、前言
藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI），是指由藥物本身及/或其代謝產物等所導致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應之一，嚴重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發包括中藥研發失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫藥界、製藥業、管理部門及公眾的高度重視。
數千年來，中醫藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷史性貢獻，至今仍發揮著難以替代的作用。隨著中藥在全球範圍內的廣泛套用，藥品不良反應監測體系的不斷完善以及人們對藥品安全問題越來越重視，近年來以藥源性肝損傷為代表的中藥不良反應/事件頻發，為中藥新藥研發、中藥產業健康發展及臨床安全用藥帶來了重大挑戰。
長期以來，由於缺少特異性診斷指標，藥源性肝損傷主要採取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。中藥因其本身複雜性、研究基礎薄弱、聯合用藥較普遍等因素，其肝損傷往往較為隱匿，肝損傷與中藥的因果關係難以釐清，加之人們對中藥存在“天然、無毒副作用”等認識誤區，研發者和企業對藥品不良反應尚未予以足夠的重視，中藥安全性風險防範與控制難度大。因此，亟需建立一套科學、客觀的中藥藥源性肝損傷評價與風險防控技術體系，從而更好地發現、規避和防範中藥藥源性肝損傷風險。
為此，國家藥品監督管理局組織全國相關專業專家，融合醫學與藥學、臨床與科研等領域的國內外專家共識和研究進展，以加強藥品全生命周期風險管理為主要導向，起草制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導原則》，旨在指導和幫助相關機構及人員有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風險信號，科學評估患者肝損傷與中藥的因果關係，有效減少誤判，全面評估相關中藥的安全性以及風險與獲益情況，有針對性地制定中藥藥源性肝損傷風險防控措施，降低中藥新藥研發的失敗率及臨床使用風險，促進我國中醫藥產業健康持續發展。
本指導原則主要用於中藥全生命周期的藥源性肝損傷評價與風險管控，包括新藥研製和上市使用兩個階段，供中藥研發、生產、醫療和監管機構使用。其中，藥品上市許可持有人須履行好產品第一責任人的主體責任，加強產品的全生命周期管理，採取切實有效的風險控制措施，確保公眾用藥安全。
本指導原則中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥製劑。臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物和民間草藥等，以及含中藥的保健品、中藥保健食品及相關輔料等可參考執行。
中藥藥源性肝損傷領域尚有諸多問題亟待深入研究並加以解決，本指導原則將根據中藥藥源性肝損傷的研究進展和監管需要不斷修訂和完善。
二、中藥藥源性肝損傷的定義及流行病學概況
（一）中藥藥源性肝損傷的定義
中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和/或其代謝產物等所導致的肝臟損傷，屬於藥源性肝損傷的範疇，是臨床常見的中藥不良反應。
中藥藥源性肝損傷可分為固有型和特異質型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關，個體差異不顯著，具有可預測性；特異質型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明顯的相關性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關聯密切，個體差異較大，常常難以預測。
（二）中藥藥源性肝損傷的流行病學概況
根據國外發表的流行病學數據，藥源性肝損傷在普通人群中的發生率估計介於1/100000～20/100000。目前國內外中藥藥源性肝損傷的確切發生率尚不清楚，現有數據主要通過統計中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構成比來評判中藥藥源性肝損傷的形勢和趨勢，但不同國家和地區的統計數據差異較大。來自美國藥物性肝損傷網路研究數據顯示，草藥和膳食補充劑引起的肝損傷快速增加，其肝損傷構成比從2005年7%陡升至2012年19%。來自亞太的數據顯示，中草藥是韓國和新加坡引起藥源性肝損傷最為主要的藥物。我國較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構成比約為20%。目前尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學調查資料。
為了科學客觀地評判中藥藥源性肝損傷的總體形勢和趨勢，建議採取分層比較法統計藥源性肝損傷的中西藥構成比，即：一級分類將導致肝損傷的藥物分為中藥、化學藥和生物製品；二級分類將中藥、化學藥、生物製品分別按功效或適應症進行分類比較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應地，化學藥可分為抗生素、抗腫瘤藥物等類別；三級分類將中藥、化學藥和生物製品的某一具體品種進行對比。有關中醫方藥類別的劃分參見《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》。
三、中藥藥源性肝損傷的主要風險因素
中藥藥源性肝損傷的風險因素較為複雜，應從藥物和機體及其相互作用等方面分析，特別是特異質型肝損傷應考慮免疫、代謝、遺傳等機體因素的影響，以便更有針對性地獲取肝損傷風險因素信息。中藥藥源性肝損傷評價時應排除藥品質量不合格和用藥差錯等干擾因素。
（一）藥物因素
1.中藥材、飲片及輔料的來源和質量
同名異物、摻雜使假、炮製加工不當等常常是影響中藥藥源性肝損傷評價的重要干擾因素。在評價中藥藥源性肝損傷風險因素時，應綜合考察藥材基原、產地、藥用部位、採收時間和加工炮製方法，並嚴格控制雜質、農藥、重金屬殘留及微生物毒素等外源性污染物。此外，還應考慮中藥生產過程中所涉及的輔料，如炮製輔料、製劑輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等因素的影響。
在考察中藥質量安全性時，建議在常規質量檢測基礎上，採用生物評價特別是生物效（毒）價、生物標誌物等方法進行質量評價與控制；針對易混淆中藥的基原鑑定，可採用分子遺傳標記技術進行鑑定。相關方法參見中華中醫藥學會《中藥品質評價方法指南》。
2.肝損傷相關風險物質
中藥藥源性肝損傷相關風險物質既包括中藥的原型成份，也包括體內生成的藥物代謝產物。目前發現了多種導致肝損傷的中藥原型成份和代謝成份，如雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）中的雷公藤甲素等二萜類成份、菊三七（Gynura japonica (Thunb.) Juel）中的野百合鹼等吡咯里西啶類生物鹼。如果處方含有潛在損肝中藥或相關成份，建議評估用藥的風險與獲益情況。
3.處方合理性
針對中藥複方所致肝損傷，應結合中醫藥傳統理論和現代研究資料，從理、法、方、藥方面對處方合理性進行系統分析，探尋其可能的肝損傷風險因素。從安全用藥角度，中藥處方需注意“相惡”“相反”等配伍禁忌。其中，“十八反”“十九畏”是中醫藥傳統理論對配伍禁忌的重要認識，新藥研製原則上不建議使用“相惡”“相反”的中藥配伍。如果處方涉及配伍禁忌，研發者需提供必要的研究證據證實其合理性及安全性，可從化學、生物學等方面分析處方中不同中藥成份之間的不良相互作用。
此外，中藥的用量、用法、品規、調劑等也是評估處方合理性的重要方面。
4.給藥方式
給藥方式的改變會影響中藥在體內外的吸收、分布、代謝以及有效性和安全性。如改變給藥途徑和劑型，特別是外用改為內服、局部用藥改為全身用藥、口服給藥改為注射用藥等，可能增加安全性風險。新型釋藥技術或新型給藥系統亦可能會增加肝損傷風險。如存在上述情況，研發者需提供必要的研究證據證實其合理性及安全性。
（二）機體因素
1.個體差異
中藥藥源性肝損傷尤其是中藥特異質型肝損傷評價應考慮患者機體因素對肝損傷易感性的影響，包括免疫、遺傳、代謝、基礎疾病、中醫體質等。如免疫異常活化或免疫耐受缺陷等機體免疫紊亂狀態可能增加肝臟對藥物毒性的易感性，從而誘發中藥藥源性肝損傷。在服用潛在肝損傷風險藥物時, 要考察免疫、遺傳和基礎疾病等機體因素對中藥藥源性肝損傷的影響。
2.特殊人群
高齡是藥源性肝損傷的重要易感因素，同時也是慢性藥源性肝損傷的獨立危險因素。兒童對某些藥物的代謝解毒能力相對較低，可能增加肝損傷風險。儘管尚無中藥在妊娠期婦女及胎兒中的肝損傷風險數據，但仍應充分考慮妊娠期婦女套用中藥的安全性風險。
如果所評價的中藥在臨床上可能用於兒童、高齡人群、妊娠期和哺乳期婦女等，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段以及上市後評價中注意考察特殊人群的用藥風險，根據研究結果在產品說明書中予以說明，指導臨床安全用藥。
3.有基礎肝病的患者
有基礎肝病的患者使用中藥發生肝損傷時，應注意區分是藥源性肝損傷還是基礎性肝病再復發。如果所評價的中藥在臨床上可能用於基礎性肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段以及上市後再評價中注意考察有基礎性肝病患者的用藥風險，根據研究結果在產品說明書中予以說明，指導臨床安全用藥。
（三）臨床用藥因素
針對不同疾病、患者個體特點，應當重視中藥臨床使用的適應症、禁忌、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對中藥藥源性肝損傷的影響。
1.劑量和療程
中藥的劑量和療程與其安全性密切相關。中藥臨床超劑量、超療程使用應有安全性研究數據支持。對於同一患者或受試者，除了監控單一處方的中藥用量外，還應當關注聯合用藥或其他疾病治療用藥的中藥用量。
2.方證相應
方（藥）不對證是中藥不合理用藥的常見情形之一，也是誘發中藥不良反應的重要因素。臨床上應遵循辨證論治的基本原則，規避不合理用藥。
3.聯合用藥
聯合用藥包括中藥與中藥（包括中成藥、湯劑）、中藥與化學藥、中藥與生物製品等的聯合使用，除基於醫生處方的聯合用藥外，還應特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。
不適宜的聯合用藥可能會增加中藥藥源性肝損傷風險。在調查分析中藥相關肝損傷不良反應時，不能孤立地看待中藥處方的組成、功效及合理性，還應考慮在治療實踐中不同治療手段之間、不同藥物之間的相互作用。如兩種及兩種以上藥物的組成、功效或適應症相同或相近時，可能增加中藥不良反應風險。
目前我國有相當數量的中西藥複方製劑，單從藥品名稱上往往難以評判是否含有化學藥成份，還有一些中藥製劑或產品存在非法添加化學藥成份的情況，在中藥藥源性肝損傷風險因素分析時應注意鑑別並加以排除。
（四）其他因素
不當飲食或環境因素可能引發肝損傷或增加部分中藥的肝損傷風險，如酒精、染髮劑、裝修污染和其他環境毒物等，在中藥藥源性肝損傷風險因素分析時應注意鑑別並加以排除。
四、中藥藥源性肝損傷的相關風險信號及收集
藥源性肝損傷的風險信號是用於指示肝臟損傷或功能異常的指標，主要包括臨床症狀、體徵、生化指標、肝臟組織病理表現、影像學改變和生物標誌物等。風險信號來源包括：文獻查考、臨床前安全性評價、上市前臨床試驗、上市後不良反應監測以及安全性相關的使用經驗等。充分收集中藥藥源性肝損傷的風險信號，有助於實現中藥藥源性肝損傷風險的早發現、早防控。
（一）中藥藥源性肝損傷的相關風險信號
1.臨床症狀及體徵
藥源性肝損傷臨床表現輕重不一，部分患者可無明顯的臨床不適。常見的臨床表現包括乏力、食慾減退、噁心、厭油、小便深黃或褐、上腹部脹痛、肝區不適等，有時可伴發熱、皮疹，病情嚴重者可有凝血功能障礙（如柏油樣便），甚至昏迷等表現；病情輕者可無明顯體徵，病情嚴重者可出現皮膚及鞏膜黃染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。
2.主要生化指標
藥源性肝損傷相關的主要指標有反映肝細胞損傷的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST），有反映膽管損傷的鹼性磷酸酶（ALP）和γ谷氨醯轉肽酶（GGT），有反映肝臟功能障礙的血清總膽紅素（TBil）、白蛋白、膽鹼酯酶、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）以及國際標準化比值（INR）等。
3.肝組織病理表現
肝組織病理表現包括肝細胞變性壞死、炎細胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。菊三七、歐洲千里光（Senecio vulgaris L.）等引起的藥源性肝損害表現出相對特異的肝組織病理特徵，可導致肝竇阻塞綜合徵（HSOS）/肝小靜脈閉塞征（HVOD），典型病理表現為以肝小葉Ⅲ區為主的肝竇擴張、充血、血栓；肝細胞腫脹、壞死、肝板萎縮；肝內小靜脈內膜下纖維增生，管壁增厚，管腔狹窄。
4.影像學改變
B超、計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學檢查可作為藥源性肝損傷風險信號收集的輔助手段。急性肝損傷患者肝臟B超多無明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患者可出現肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈高壓等影像學表現。CT/MRI對於菊三七等引起的HSOS/HVOD有較大診斷價值，可見肝腫大，增強的門脈期可見地圖狀改變，肝靜脈顯示不清，腹水等。肝臟瞬時彈性成像檢查可反映肝臟硬度改變。
5.生物標誌物
目前尚未有公認的可用於藥源性肝損傷鑑別診斷的生物標誌物，但特異性生物標誌物的篩選和開發是藥源性肝損傷臨床評價值得期待和鼓勵的。研究較多且有一定價值的生物標誌物有：細胞角蛋白18（CK-18）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腎損傷分子1（KIM-1）以及集落刺激因子1（CSF-1）等。對乙醯氨基酚（APAP）-半胱氨酸加合物（APAPA）對APAP引起的肝損傷具有特異性，可用於摻雜有APAP的中藥複方製劑肝毒性成份的鑑別，但臨床檢測不便，目前僅限研究套用。
（二）中藥藥源性肝損傷風險信號的收集
中藥藥源性肝損傷風險信號的收集應貫穿藥品研發、生產和使用的全過程。新藥研製方、藥品上市許可持有人等相關機構和人員應從文獻信息、臨床前安全性評價、臨床試驗及上市後評價等方面收集中藥藥源性肝損傷風險信號，充分利用我國各級藥品不良反應和合理用藥監測機構、醫療和科研機構等藥品安全性相關數據，全面了解其安全性潛在風險。
1.基於文獻、經驗或媒體的中藥藥源性肝損傷風險信息收集
通過調研，發現所評估中藥如存在以下情況，在臨床前安全性評價、上市前臨床試驗和上市後不良反應監測中應重點關注其可能的肝損傷風險。
（1）文獻記載有肝損傷風險的中藥及其親緣關係相近的中藥品種；
（2）含有與文獻或已知資料庫中肝損傷風險物質相同或相似結構的中藥；
（3）國內外藥用或食用經驗提示有肝損傷風險的中藥或草藥；
（4）國內外媒體信息提示有肝損傷風險的中藥或草藥。
2.基於臨床前安全性評價的中藥藥源性肝損傷風險信號收集
臨床前毒理學評價是肝損傷風險信號收集的重要環節。臨床前安全性評價需按照人用藥品註冊技術要求國際協調會議（ICH）的要求，進行基礎毒性、靶器官毒性、毒性作用機制與藥（毒）代動力學研究，尤其應密切關注肝臟功能相關的生化指標和病理改變等。對臨床前安全性評價已獲知肝損傷風險的藥物，應注意收集其風險物質、肝損傷類型、作用機制和量-時-毒-效關係等研究數據。還應關注實驗動物個體差異、種屬差異以及在不同病證模型上的肝損傷風險差異。針對中藥引起的特異質型藥源性肝損傷，應考慮收集基於病證模型或易感模型的肝損傷研究數據。
3.基於臨床的中藥藥源性肝損傷風險信號收集
無論在上市前臨床試驗還是在上市後臨床套用階段，均要注意收集與中藥藥源性肝損傷相關的所有可能信息。在臨床上除收集患者年齡、性別、民族、體質、過敏史、飲酒史、基礎疾病史等信息外，應重點收集患者肝損傷臨床表現及詳細的服藥史。具體可參照《中藥藥源性肝損傷調查報告表》（參見本指導原則附表1）。
患者用藥史包括所用的藥物種類、處方組成、用法用量、療程等信息，特別要注意釐清用藥與發病的時序關係等。正在服用的化學藥、生物製品、保健品、食品等信息也要詳細收集，為鑑別診斷與合併用藥肝損傷診斷提供依據。對於用藥史的時限，主要以6個月內的用藥為主，必要時可延長到1年及以上。此外，還要注意收集是否存在藥不對證等不合理用藥情況。
五、中藥藥源性肝損傷的臨床診斷
中藥藥源性肝損傷缺少特異性診斷指標，主要採取排除性診斷。可參照中華醫學會《藥物性肝損傷診治指南》和中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，通過細緻了解病史（特別是用藥史）、體格檢查、病原學檢查、免疫學檢查、遺傳學檢查、生化學檢查及影像檢查等，以與其他原因引起的肝病進行鑑別。肝臟病理組織學檢查對藥源性肝損傷的診斷和鑑別診斷，特別是與自身免疫性肝病的鑑別診斷，具有重要意義。對於疑似診斷為中藥藥源性肝損傷的病例，建議由肝病和臨床藥學專家共同會診。
（一）鑑別診斷
需要注意鑑別的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特別是散發性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相關疾病，以及肝豆狀核變性（Wilson病）、α-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等遺傳代謝性肝病。膽汁淤積型藥源性肝損傷患者應注意與肝內外膽管阻塞如結石、腫瘤、肝吸蟲病等疾病進行鑑別。
需要注意鑑別的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏綜合徵、急性小葉中心細胞缺氧壞死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲狀腺功能亢進等。應排除細菌等其他病原體感染、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。此外，還應與工業、生活環境毒物或食物中毒等鑑別區分。
（二）臨床分型
常見的臨床分型包括肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中肝細胞損傷型是藥源性肝損傷最常見的臨床類型。臨床上主要根據臨床表型及血清ALT、ALP和R值進行判斷，其中R=（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN），ULN是指正常值上限。
（1）肝細胞損傷型： R≥5；
膽汁淤積型： R≤2；
（3）混合型： 2<R<5。
近年趨向於套用新R值（new R，nR），亦即取“ALT實測值/ALT ULN）”和“AST實測值/AST ULN”之較高比值者計算的比值。
2015年中華醫學會《藥物性肝損傷診治指南》增加了肝血管損傷型。其典型代表是服用菊三七等引起的HSOS/HVOD，損傷靶細胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內皮細胞。
（三）臨床分期
根據病程的不同可分為急性和慢性，其中急性肝損傷起病急，肝功能恢復較快，通常發病6個月內肝功能可恢復到發病前水平；慢性肝損傷指發病6個月後，肝功能未恢復到發病前水平，或出現慢性肝損傷或門脈高壓的症狀、體徵、影像學和組織學證據。
（四）嚴重程度分級
建議參照中華醫學會《藥物性肝損傷診治指南》及中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》進行評估，嚴重程度分級見下表。
表 藥源性肝損傷嚴重程度分級
分級 | 程度 | 定義 | |
0 | 無肝損傷 | 患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應 | |
1 | 輕度肝損傷 | 血清ALT和（或）ALP呈可恢復性升高，TBil<2.5×ULN且INR<1.5 | |
2 | 中度肝損傷 | 血清ALT和（或）ALP升高，且TBil≥2.5×ULN或雖無TBil升高但INR≥1.5 | |
3 | 重度肝損傷 | 血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5 | |
4 | 急性肝衰竭 | 血清ALT和（或）ALP升高，且TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L（1.0mg/dl），且INR≥2.0，或PTA<40%。可同時出現：①腹水或肝性腦病；或②與中藥藥源性肝損傷相關的其他器官功能衰竭 | |
5 | 致命 | 因中藥藥源性肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活 | |
（五）藥物臨床試驗中肝損傷嚴重程度的評估
嚴重肝損傷可能導致新藥臨床試驗失敗。海氏法則（Hy’s Law）是藥物臨床試驗中嚴重肝損傷預後評估的重要手段。符合海氏法則的病例大約有10%可發展為致死性肝損傷。海氏法則的病例應滿足以下3項條件：
1.該藥引起肝細胞型損傷，患者血清ALT（或AST）升高≥3×ULN；
2.患者同時出現血清TBil升高>2×ULN，但無膽道阻塞的證據（血清ALP升高）；
3.可排除其他導致血清ALT（或AST）和TBil同時升高的原因。
根據美國食品藥品管理局（FDA）經驗，在藥物臨床試驗中出現1例海氏法則病例，則需高度警惕其發生致死性肝損傷的風險；如出現2例海氏法則病例，則強烈提示該藥在擴大人群使用時，極有可能將發生致死性肝損傷。臨床套用海氏法則評估時，可採用美國FDA推薦的eDISH軟體輔助判斷。
六、中藥藥源性肝損傷因果關係的系統評估
因果關係評估是中藥藥源性肝損傷臨床評價的關鍵，也是中藥藥源性肝損傷風險防控的基礎。在本指導原則中，中藥藥源性肝損傷因果關係評估包括三個層級：一是肝損傷與藥物的關係；二是肝損傷與中藥的關係；三是肝損傷與某種中藥的關係。
（一）中藥藥源性肝損傷因果關係的評估方法和標準
根據《中藥新藥臨床研究一般原則》，結合中藥藥源性肝損傷的特點和中藥新藥研發需求，參照中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，建議中藥藥源性肝損傷因果關係評估採取以下策略和方法，具體流程見圖示。也可採用RUCAM評分量表（參見本指導原則附表2）對中藥與藥源性肝損傷之間的因果相關程度進行評估。
1.肝臟生化實驗異常，且可排除非藥物性致肝損傷病因（參見本指導原則“鑑別診斷”部分）。肝臟生化指標異常的判斷參考藥源性肝損傷的生化學標準，即出現以下任一情況：①ALT≥5×ULN； ②ALP≥2×ULN，特別是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3×ULN 且TBil≥2×ULN。
應注意兩種情況：第一，並非所有的藥物性或中藥肝損傷患者的ALT均大於5×ULN。在中藥新藥臨床試驗中，若患者出現ALT≥3×ULN，尤其是伴有TBil升高、INR升高和/或明顯的臨床症狀，且肝臟生化指標異常與服藥或停藥時序關係合理，並可排除其他非藥物性致肝損傷病因時，應考慮藥源性肝損傷的可能性。第二，3×ULN≤ALT<5×ULN時，若不伴有TBil、INR的異常及乏力、食慾減退等臨床表現，則應動態觀察ALT水平變化，若能自行恢復正常，則提示為機體對中藥的“適應性反應”，而非典型的藥源性肝損傷。
2.患者陳述有可疑損肝中藥套用史且時序關係合理，同時評估其他聯合或序貫用藥與肝損傷的因果關係。應充分注意患者有時並不會向醫生或研究者報告全部服藥情況，特別是非處方藥、中草藥、驗方偏方、保健品等，故應仔細詢問。用藥史調查的時間跨度應從肝損傷發生到之前的6個月及以上。聯合用藥既要考慮藥物種類、用法用量，還要考慮聯合用藥的起止日期與肝損傷是否有合理的時序關係。推薦使用《中藥藥源性肝損傷調查報告表》（參見本指導原則附表1）進行服藥史採集。
3.能夠獲取並核實可疑損肝中藥，同時排除中藥質量問題、用藥差錯等。核實所評估中藥及其相關資料，包括餘留中藥及其生產供應商名稱、批准文號、生產批號、產品說明書等。中藥質量檢測包括基原鑑定、質量合格性檢測，排除中藥混偽品以及外來有害物質污染、非法化學添加物等。排除用藥差錯包括處方差錯、配方差錯、給藥差錯等。
4.能夠從患者血清、尿液、肝臟組織或毛髮等生物標本中檢測出可疑損肝中藥的原型成份和/或代謝產物。在中藥新藥臨床試驗中，疑似損肝中藥為臨床試驗中藥，且可確定受試者按要求服用了所評價的中藥時，可免做生物標本中原型成份和/或代謝產物檢測。
5.獲取實驗室和臨床再評價證據。採用多種毒理學和組學等手段，包括關聯臨床病證的中藥安全性評價模型和方法，獲得實驗室再評價證據；採用前瞻性和回顧性臨床研究，結合臨床生物標本分析，獲得臨床再評價證據。
6.發生再激發反應。藥物再激發反應陽性是可靠的藥源性肝損傷因果關係臨床評價依據，但再激發反應陰性不能作為排除藥源性肝損傷的證據。
依據以上6項評估內容，可將中藥藥源性肝損傷因果關係評估分為五級：排除、可疑、可能、很可能、肯定，評估標準如下：
l可疑：（1）+（2）；
l可能：可疑+（3）；
l很可能：可能+（4）；
l肯定：很可能+（5）或（6）；可能+（5）或（6）；
l以下情況因果關係評估為“排除”：肝損傷的因果關係可歸因於明確的非藥物性致病因素；肝損傷發生與所評估中藥的服藥時間順序關係不合理；肝損傷的因果關係可歸因於所評估中藥以外的其他藥物。
（二）中藥藥源性肝損傷因果關係評估報告的基本要求
中藥藥源性肝損傷的因果關係評估報告包括兩部分：
1.肝損傷診斷結論，如診斷命名、臨床類型、病程、嚴重程度分級等；
2.肝損傷與中藥的因果關係評估結論，如損肝中藥名稱及因果關係評估結果等。應準確記錄損肝中藥名稱、組成等信息，如中藥材、中藥飲片或中藥配方顆粒應記錄名稱及用量，中藥湯劑應記錄藥味組成和配比，中成藥或相關製劑應記錄其產品信息及企業信息。
七、中藥藥源性肝損傷的風險防控
對有肝損傷風險的中藥，根據其臨床治療價值以及肝損傷發生率或報告例次、損傷程度、臨床分型、預後情況等，結合患者體質、治療目的、可替代藥物情況等，開展臨床和實驗室再評價，進一步確證肝損傷風險信號和肝損傷類型，闡明易感人群、風險物質、損傷機制及影響因素，系統考察中藥風險與獲益情況。針對中藥上市前和上市後的特點及要求，分別制定其風險控制措施，包括密切觀察、調整治療方案或停藥、臨床試驗中止、修改說明書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實現中藥安全性風險全生命周期監測與管控。
（一）上市前中藥藥源性肝損傷風險的主要防控措施
針對上市前中藥臨床試驗過程出現的肝損傷風險，應採取如下控制措施：
1.密切觀察
一旦出現藥源性肝損傷相關風險信號，應進行嚴密觀察，初次檢查應包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、PTA和/或INR等。根據藥源性肝損傷的嚴重程度，確定好監測指標和監測頻次（每周、每半月、每月等）以持續監測肝臟生化指標變化，監測指標如無變化或停藥後症狀消失，監測頻次可酌情減少。建議隨訪至全部異常指標恢復正常或達到基線水平後半年。長時間隨訪發現患者在停藥後出現肝臟生化指標反覆異常，提示可能進展為慢性藥源性肝損傷。
有研究提示，相較於化學藥引起的肝損傷，中藥引起的肝損傷潛伏期相對較長，隱匿性更強，且發生慢性肝損傷的比例相對較高。對於已有肝損傷風險提示的中藥，在臨床試驗和上市後評價中應考慮是否需要延長隨訪觀察時間等。
2.停藥
當患者或受試者健康利益受損，參考美國FDA關於藥物臨床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標準，符合下列情形之一，應立即停藥：
（1）血清ALT 或AST>8×ULN；
（2）ALT或AST>5×ULN，且持續2周；
（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；
（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞>5%。
臨床試驗中出現上述情況時，需採取緊急揭盲，受試者應退出該臨床試驗，接受治療和隨訪。研究者依據藥物臨床試驗質量管理規範，第一時間上報臨床試驗的申辦方、倫理委員會和/或國家藥品監督管理部門。
3.調整研究方案、研究者手冊和知情同意書
申辦方、臨床研究者和倫理委員會應根據藥物臨床試驗期間的安全性風險，結合新藥研製前景和擬定適應症的治療現狀，綜合評估其風險與獲益，如果風險因素可控，當前用藥風險小於潛在獲益時，可以通過調整研究方案、研究者手冊和知情同意書進一步加強受試者保護，如更加嚴格地限制受試人群或採取減小劑量、縮短療程等措施改變給藥方案以最小化已知風險。同時，還應基於所暴露出的風險信號，及時完善研究者手冊和知情同意書，提請所有臨床研究者和即將參加臨床試驗的受試者注意臨床試驗期間的可能風險。申辦方應將調整後的研究方案、研究者手冊和知情同意書及時上報國家藥品審評機構備案。
4.中止臨床試驗
當中藥藥源性肝損傷程度較重和/或發生頻次較高，對受試者的健康可能造成嚴重損害時，建議申辦方、臨床研究者、倫理委員會等相關機構，可結合新藥研製前景和擬定適應症的治療現狀，綜合評估其風險與獲益。當風險大於潛在獲益時應及時中止該臨床試驗。國家藥品審評機構也會根據藥物研發期間的安全性監測情況，責令研製者立即中止新藥臨床試驗。
（二）上市後中藥藥源性肝損傷風險的主要防控措施
中藥新藥上市後使用人群廣泛，用藥情況複雜，建議藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業等參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號），針對臨床前安全性評價和/或新藥上市前臨床試驗中出現的肝損傷風險信號，進行大規模人群觀察與確認。針對新藥上市前臨床試驗周期短、風險信號未充分暴露的不足，可通過上市後長時間和大規模人群監測，收集其可能的肝損傷風險信號，並及時確認信號和處置風險。對於上市後中藥，還應加強中藥質量安全性控制、臨床合理用藥指導等。上市後中藥藥源性肝損傷風險防控措施主要如下：
1.避免超藥品說明書使用
中藥新藥上市後，應避免超適應症使用、超劑量使用、超療程使用以及超人群用藥。尤其應注意特殊人群（妊娠期婦女、兒童、老年人等）以及超臨床試驗受試者年齡範圍人群的用藥安全性風險。此外，要注意防止用藥差錯。
2.開展安全性相關的上市後評價與研究
針對確有肝損傷風險的中藥，藥品上市許可持有人、生產經營企業等應持續開展藥品不良反應監測，並按規定及時上報。藥品安全監管部門必要時可採取重點監測和抽查的辦法，全面了解中藥藥源性肝損傷發生情況，評估其風險與獲益；結合實驗室研究，開展中藥藥源性肝損傷特定易感人群、風險物質、損傷機制等研究，制定降低中藥藥源性肝損傷風險的措施，修改和完善上市後風險管理計畫。相關風險信息和防控措施應儘可能地在中藥研發、生產、使用、經營、監管等機構和個人及患者之間實現共享。
3.修改藥品說明書
當該藥的獲益大於風險時，最常見的風險管理手段是修改藥品說明書，增加藥品可能導致肝損傷的高風險人群、臨床表現及嚴重程度等相關信息，並建議對用藥者進行定期或不定期的肝功能監測。對於明確可誘發肝損傷的藥品，視其肝損傷發生率或頻次、嚴重程度，在其藥品說明書中增加必要的警示，並制定相應的風險預防措施，如加強醫護人員、藥師或患者對風險產品的安全性教育，以增強風險意識。
4.限制使用
針對已明確可誘發肝損傷的中藥，根據其發生率或頻次、嚴重程度、預後情況、可替代藥物、風險與獲益情況等，可修訂產品的風險控制措施，採取限制使用（如限制醫生處方權、藥師施藥權等）的方法，以控制醫療機構或人群使用這類藥品時可能引起的風險。
5.暫停生產銷售或直接撤市
如果發生嚴重藥品不良事件，通過上述措施依然不能有效解決藥品安全性風險，且該產品從市場退出不會明顯影響到相關適應症領域的治療現狀，國家藥品監管機構可以依法暫停其生產銷售或直接取締產品批准文號。
附表1
中藥藥源性肝損傷調查報告表
ID:本次是第次因服用藥物不適入院就診 填寫日期：年月日 姓名性別年齡體重指數BMI 您近六個月是否因為某種疾病或者某些原因服用藥物或保健品：□否□是，請填寫下表 | ||||
藥物或保健品名稱 | ① | ② | ③ | ④ |
購藥來源 （醫院或診所請在對應的等級/種類打“√”） | □醫院：三級 二級 一級 不詳 □診所：個體 特色 不詳 □藥店 | □醫院：三級 二級 一級 不詳 □診所：個體 特色 不詳 □藥店 | □醫院：三級 二級 一級 不詳 □診所：個體 特色 不詳 □藥店 | □醫院：三級 二級 一級 不詳 □診所：個體 特色 不詳 □藥店 |
基礎疾病（或用藥原因） | ||||
開始服用時間 | 年月日 | 年月日 | 年月日 | 年月日 |
最後一次服用時間 | 年月日 | 年月日 | 年月日 | 年月日 |
總服用時間（天） | ||||
是否服藥到本次就診 | □是 □否 | □是 □否 | □是 □否 | □是 □否 |
用法 | □口服 □注射 □外用 | □口服 □注射 □外用 | □口服 □注射 □外用 | □口服 □注射 □外用 |
用量 | /次，次/日 | /次，次/日 | /次，次/日 | /次，次/日 |
第一次出現不適的時間 | 年月日 | 年月日 | 年月日 | 年月日 |
從服藥起到發病的時間 | ||||
出現什麼不適（請描述，如噁心、嘔吐等） | ||||
有無藥物相關的皮疹 | □有 □無 | □有 □無 | □有 □無 | □有 □無 |
停藥後不適是否改善 | □是 □否 | □是 □否 | □是 □否 | □是 □否 |
是否向主管醫師提供相關物品，如有請打“√” | □餘留藥物 □藥物說明書 □處方 □藥盒包裝 □當地就診病歷複印件 | □餘留藥物 □藥物說明書 □處方 □藥盒包裝 □當地就診病歷複印件 | □餘留藥物 □藥物說明書 □處方 □藥盒包裝 □當地就診病歷複印件 | □餘留藥物 □藥物說明書 □處方 □藥盒包裝 □當地就診病歷複印件 |
藥物與肝損傷因果關係判斷 | □排除 □可疑 □可能 □很可能 □肯定 | □排除 □可疑 □可能 □很可能 □肯定 | □排除 □可疑 □可能 □很可能 □肯定 | □排除 □可疑 □可能 □很可能 □肯定 |
診斷名稱 | 臨床類型 | |||
病程 | □急性 □慢性 | 疾病嚴重程度 | □0級 □1級 □2級 □3級 □4級 □5級 □6級 | |
RUCAM評分 | 臨床轉歸 | □痊癒 □轉為慢性 □死亡 | ||
附表2RUCAM因果關係評分表
計分項目 | 肝細胞型 | 膽汁淤積型或混合型 | 分值 |
初次用藥 非初次用藥 | 初次用藥 非初次用藥 | ||
服藥至起病時間 停藥至起病時間 | 5d～90d1d～15d+2 90d>15d+1 ≤15d≤15d+1 | 5d～90d1d～90d+2 90d>90d+1 ≤30d≤30d +1 | |
停藥後病程 | ALT自峰值的降幅 8d內下降≥50%ULN +3 30d內下降≥50%ULN +2 >30d後下降≥50%ULN 0 >30d後下降<50%ULN -2 | ALP或膽紅素自峰值的降幅 <180d內下降≥50%ULN +2 <180d內下降<50%ULN +1 持續存在或升高或無資料 0 | |
危險因素 | 有飲酒 +1 無飲酒 0 | 有飲酒或妊娠 +1 無飲酒或妊娠 0 | |
年齡（歲） | ≥55 +1 <55 0 | ≥55 +1 <55 0 | |
其他藥物 | 無合併用藥或缺少相關資料 0 有合併用藥且時間有提示性 -1 肝毒性藥物且時間有提示性 -2 有其他致肝損傷證據的藥物 -3 （如再刺激反應陽性） | 無合併用藥，或缺少相關資料 0 有合併用藥且時間有提示性 -1 肝毒性藥物且時間有提示性 -2 有其他致肝損傷證據的藥物 -3 （如再刺激反應陽性） | |
其他原因 | 完全排除組I*及組II** +2 完全排除組I +1 排除組I中4～5項 0 排除組I中不足4項 -2 非藥物性因素高度可能 -3 | 完全排除組I*及組II** +2 完全排除組I +1 排除組I中4～5項 0 排除組I中不足4項 -2 非藥物性因素高度可能 -3 | |
既往信息 | 藥籤中有相關記載 +2 有文獻報告，但藥籤中無說明 +1 未知 0 | 藥籤中有相關記載 +2 有文獻報告，但藥籤中無說明 +1 未知 0 | |
藥物再刺激 | 陽性 +3 可疑陽性 +1 陰性 -2 未做或無法判斷 0 | 陽性 +3 可疑陽性 +1 陰性 -2 未做或無法判斷 0 | |
總分 | |||
判斷標準：>8極有可能；6～8很可能有關；3～5可能有關；1～2可能無關；≤0無關 | |||
註：此表格修改自Reliability of the Roussel UclafCausality Assessment Method for assessing causality in drug –induced liver injury. 2008. *組I包括HAV、HBV、HCV（急性）、膽道梗阻、酗酒、新近發生過低血壓（休克肝）；**組II包括：自身免疫性肝病、CMV、EBV、皰疹病毒感染。 | |||
附屬檔案2
《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》起草說明
一、制修訂的目的和意義
隨著《“健康中國2030”規劃綱要》和《中華人民共和國中醫藥法》的公布，中醫藥上升為國家戰略。黨的十九大報告明確指出，我國社會的主要矛盾轉變為人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發展之間的矛盾。但是，中藥安全性屢屢成為社會熱點問題，越來越受到社會關注。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），中藥相關配套檔案和制度規範等亟需進一步調整。因此控制中藥用藥安全風險，科學保護中藥產業，科學推動中藥研發被提上議事日程。
由於中藥物質基礎和作用機制的複雜性、非臨床安全性研究薄弱、臨床不合理用藥和藥源性肝損傷的特異性診斷指標缺乏等因素導致中藥藥源性肝損傷具有較大的隱匿性，誤診率較高，中藥藥源性肝損傷的預測和防控面臨極大難題。此外，我國的醫藥衛生保障條件存在一定的資源配備不平衡問題，大眾對於中藥的安全性防範意識較為薄弱，藥品安全風險防控能力建設相對滯後。
因此，亟需建立一套符合中國國情和中藥特點的藥源性肝損傷風險評價與管理體系，以指導和幫助中藥研發、審評、監管、使用相關人員，有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風險信號，科學厘定患者肝損傷與中藥之間的因果關係，系統評價相關中藥的安全性及風險獲益比，有針對性制定中藥藥源性肝損傷的風險控制措施，提高中藥新藥研發的成功率，實現中藥產品全生命周期安全性風險管控，促進我國中醫藥產業健康持續發展。
二、起草背景和起草過程
藥源性肝損傷是常見的藥物嚴重不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡；藥源性肝損傷也是國內外藥物研發失敗、增加警示和撤市的重要原因。目前，國內外藥源性肝損傷的臨床診斷和研究方法主要是針對臨床診斷而研製，目標使用人群主要是臨床醫師，對於新藥研發中的中藥藥源性肝損傷的臨床評價均具有一定局限性，主要表現在由於中藥組方和用藥的複雜性，難以將每味藥物單獨評價打分，對因果關係評價關鍵證據的缺失（計0分）可能對評價結果帶來重大偏倚，且/或難以根據分值的高低明確與診斷的正相關性，對於中藥藥源性肝損傷的因果關係評價的判斷強度和可信度有待提高。
國內藥源性肝損傷和中藥安全性評價的專家學者圍繞中藥藥源性肝損傷的臨床評價開展了大量紮實可靠的研究工作，積累了卓為顯著的成果，並形成了一支多學科交叉融合的專家團隊，為本指導原則的編制提供了堅實的工作基礎和專業的智囊團隊。編制專家學術專長覆蓋中藥臨床安全性評價、中西醫肝病臨床診療、中藥藥理毒理、中醫基礎理論、系統生物學等多個學科。
編制工作自2017年11月7日正式啟動，先後召開現場討論會5次、網路電話會議1次（見附表），完成討論稿6份、徵集意見稿1份，並於2018年3月16日開始網上公示。2018年4月27日召開指導原則定稿會，特邀張伯禮院士、陳香美院士等十多位醫藥行業專家、企業代表等對本指導原則進行集中審讀、修改，歷經6個月最終形成正式稿。
三、指導原則起草細節考量
（一）本指導原則與既往臨床診療指南的差異
本指導原則針對藥品全生命周期（臨床前、臨床試驗期間、上市後）的肝損傷進行風險識別和評估，用於指導新藥研製和臨床使用過程中有效防控中藥藥源性肝損傷，供中藥研發、生產、醫療和監管機構使用。而既往發布的臨床診療指南主要用於指導臨床套用中藥發生肝損傷病例的診斷和治療，主要面向的是醫生，明確特定的損肝中藥種類並非必需要求。
（二）突出中藥特點
指導原則強調了中藥藥物因素的影響，包括中藥材、中藥飲片的來源、炮製和質量；強調了處方合理性，包括配伍、用量、用法、品規、調劑和方證相應等方面。
考慮到我國中藥藥源性肝損傷相關研究基礎薄弱的現實問題，本指導原則鼓勵結合系統毒理學、毒代動力學等研究手段，開展臨床和實驗室的再評價，進一步確證肝損傷風險信號和肝損傷類型，闡明易感病證、風險物質、作用機制及影響因素，從而為肝損傷風險防控提供更多的科學依據支撐，體現風險信號在新藥研發過程中雙向傳遞的指導思想。
（三）風險信號的概念和內涵
本指導原則以肝損傷風險信號作為串聯藥品全生命周期監管的具體抓手，目的是為了實現在中藥新藥研發的各個階段早期發現、有效識別、客觀評估肝損傷風險。因此，本指導原則所指的肝損傷風險信號是廣義的風險信號或信息，包括但不同於藥品上市後不良反應數據的風險信號。為此，在本指導原則第三部分“中藥藥源性肝損傷的主要風險因素”專門列述了中藥藥源性肝損傷的主要風險因素，並在第四部分“中藥藥源性肝損傷的相關風險信號及收集”專門列述了可作為中藥藥源性肝損傷風險信號的指標種類，以及中藥藥源性肝損傷風險信號的收集途徑和方法，以期指導新藥研發人員儘早全面系統地發現中藥藥源性肝損傷風險信號，及時採取風險防控措施，提高新藥研發成功率。
（四）中藥藥源性肝損傷因果關係評估
中藥藥源性肝損傷因果關係評估是此次編制工作的重點及亮點。與臨床診斷不同，在中藥新藥研發過程中，對疑似肝損傷的評價需要儘可能得到明確的因果關係結論，也即在明確診斷為藥源性肝損傷的基礎上，其目的不僅要甄別患者肝損傷是否由中藥所致，而且還要甄別是否由所評估中藥所致。國內外針對藥物不良反應因果關係評價的方法大致可以分為三類：專家判斷法、評分算法、機率法或貝葉斯法。其中針對藥源性肝損傷的臨床診斷，常用的方法有Roussel Uclaf評分法（RUCAM）和結構化專家意見流程法（SEOP）等。但這些方法對中藥特點和複雜性的關注不多，對於中藥藥源性肝損傷因果關係評價還存在證據的客觀性不足或易受評估者主觀性影響的問題；而RUCAM和SEOP主要是針對臨床醫生診斷而不是針對新藥研發設計的。為此，本指導原則在前期中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》的基礎上，以中藥新藥研發和因果關係評價為主要導向，提出四步遞進的因果關係判斷過程即“肝損傷→藥物→中藥→具體中藥”，將臨床指標、用藥史、藥物鑑定、生物標誌物、再激發等多方面的肝損傷風險信息進行串聯整合，形成具有客觀性和方向性的證據鏈條，進而根據可獲取的證據鏈的可靠性程度，將因果關係可靠性分級分為“排除、疑似、可能、很可能、肯定”五級。此五級劃分方式，與世界衛生組織（WHO）以及我國藥監部門廣泛採用的藥品不良反應因果關係可靠性級別劃分也是一致的，同時又提供了以客觀證據鏈為依據的判斷方式，避免了WHO方法作為專家判斷法的主觀性問題。該方法既參照了藥源性肝損傷臨床診斷的最新方法和規範，又參照了WHO和我國藥物不良反應因果關係評價的基本原則和分級慣例，突出新藥研發者和企業在因果關係評價中的主體作用和責任，兼顧科學性和可操作性。
（五）中藥藥源性肝損傷風險防控
針對中藥上市前和上市後的特點及要求，本指導原則分別制定其風險控制措施，包括密切觀察、調整治療方案或停藥、臨床試驗中止、修改說明書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實現中藥安全性風險全生命周期監測與管控，保障受試者的安全。
四、本指導原則的特點
（一）堅持兩個緊密結合
一是緊密結合中國新藥研發與審評的實際情況。針對國內新藥研發現狀，尤其是研發者對於風險預測和評估能力的局限性，注重適用性，特別關注指導原則的可操作性，邀請工業界專家參與制修訂工作。
二是緊密結合中藥的複雜性和肝損傷發生的特點。中藥自身的複雜性以及臨床用藥的複雜性，是中藥臨床肝損傷評價的突出特點，也是關鍵難點。採用整合證據鏈思想和方法，科學辨識肝損傷風險信號和中藥的因果關係，提高中藥臨床肝損傷評價的準確性和可靠性，提高中藥新藥研發成功率。
（二）實現藥品全生命周期的肝損傷評價與監管
立足上市前、輻射上市後，貫穿全生命周期，涵蓋了風險信號的發現、中藥藥源性肝損傷因果關係的評估，以及嚴重程度的分級，並給予臨床診療方案的支持。既鼓勵藥品研發者創新，同時踐行藥品監管“四個最嚴”要求，維護人民用藥安全。
（三）建立中藥藥源性肝損傷風險信號的“雙向傳導”機制
既注重從臨床前、到上市前、再到上市後評價階段的肝損傷風險信號“正向”傳導，指導新藥研發進程；又注重從臨床階段發現的肝損傷風險信號的“反向”傳導，開展實驗室再評價研究，通過基礎研究證據對所發現的肝損傷風險信號進行科學確認。中藥藥源性肝損傷風險信號的“雙向傳導”研究鼓勵企業在中藥新藥研發過程中主動研究，提高中藥臨床安全性以及合理用藥水平。
五、本指導原則與國內外可參考技術要求的異同
針對藥源性肝損傷，國內外可參考技術要求或指南主要有中華醫學會發布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》、中華中醫藥學會發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》、美國食品藥品管理局（FDA）發布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》。本指導原則與這些技術要求或指南在研製目的和套用範疇（是否針對中藥新藥研發）、評價內容（風險信號、損害程度、因果關係、風險防控）、是否針對中藥特點等方面存在差異（詳見表1）。
總的來說，中華醫學會發布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》和中華中醫藥學會發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》均是針對藥源性肝損傷的臨床診斷和治療，其中後者針對中藥藥源性肝損傷的複雜性進行了側重和改進，但這兩個臨床指南均不是為指導新藥研發而研製的。美國FDA發布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》是針對指導新藥研發而研製的，但該檔案主要是針對上市前的肝損傷評價，且沒有考慮中藥藥源性肝損傷的複雜性。而本指導原則是針對中藥新藥研發中的中藥藥源性肝損傷評價問題，以加強藥品全生命周期風險管理為主要導向，旨在指導和幫助相關機構及人員有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風險信號，科學評估患者肝損傷與中藥的因果關係，“早期發現、早期干預、科學防控”，從而達到降低中藥新藥研發的失敗率及臨床使用風險的目的。本指導原則與國內外可參考技術要求或指南的異同點如下：
註：HILI，herb-induced liver injury。
內容解讀
國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布《中藥肝損傷臨床評價指導原則（徵求意見稿）》，以指導和幫助中藥研發、審評、監管、使用等相關機構及人員捕捉和識別中藥肝損傷風險信號，實現中藥產品全生命周期安全性風險監測與管控。
有研究表明，中（草）藥相關的肝損傷在所有藥物性肝損傷中的構成比約為21%～28%。《指導原則》明確，中藥肝損傷風險因素應考慮藥材來源、炮製質量、組方合理性、臨床使用中的劑量和療程等因素。中藥肝損傷風險信號的收集應貫穿新藥研發、生產和使用的全生命周期。相關機構和人員應從文獻信息、臨床前安全性評價、臨床試驗等方面收集中藥肝損傷風險信號，並針對風險信號開展中藥肝損傷因果關係、損傷嚴重程度等評估工作。《指導原則》中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥製劑；臨床使用的中藥材、中藥飲片、配方顆粒、中藥提取物、民間草藥等可參考執行。
