《中樞5 羥色胺與抑鬱和恐懼記憶》是依託同濟大學，由丁玉強擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：中樞5 羥色胺與抑鬱和恐懼記憶
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：丁玉強
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
哺乳動物中樞神經系統內的5 羥色胺（5-HT）神經元位於腦幹中縫核內，它調控多種重要的基本生理活動。功能紊亂可導致多種精神類疾病，如人們熟知的抑鬱症的單胺類遞質假說，但很多臨床證據和動物實驗的結果並不支持這一假說。本課題將對5-HT 含量降低和5-HT 神經元功能下調是否為抑鬱樣行為發生的直接原因展開研究。此外，我們前期的研究發現，腦內缺乏5-HT 神經元的小鼠，背景相關的恐懼記憶增強且不能消退，提示5-HT 可能參與人類創傷後應激障礙（PTSD）的發生，但詳細的機制仍待闡明。本課題擬採用時間可控的條件性基因敲除技術、藥物誘導的神經元“沉默”技術和光遺傳學技術，避開發育階段在成年時期降低5-HT 的表達和5-HT 神經元的放電活性，從而闡明5-HT 系統在抑鬱和恐懼記憶中的作用。研究結果對新抗抑鬱藥物的研發方向和PTSD 的有效治療提供幫助。
結題摘要
整體目標是建立中樞5-HT表達下調和5-HT能神經元活性下調的小鼠模型，闡明5-HT能神經元及其環路在抑鬱樣行為、成癮記憶形成和消退中的作用。發表論文7篇，獲得國家專利1項。 1. 製備了多種降低5-HT小鼠的新型小鼠模型，發現這些小鼠並沒有出現抑鬱樣行為與。作為陽性對照，其焦慮樣行為是下降的。因此，我們的結論是小鼠5-HT下降並不能導致小鼠出現抑鬱樣行為改變 (Front Behav Neurosci, 2014)。上述結果不支持抑鬱症的原因的單胺遞質假說 。 2. 製備了Rosa26-IVMR（利維菌素受體）小鼠。可利用Cre在目標神經元內選擇性表達IVMR。IVMR在給予利維菌素後，開放氯離子通道導致神經發放動作電位的能力下降，沉默這些神經元的活動(Mol Brain，2014)。該小鼠已提供內國內同行使用。將IVMR表達在5-HT神經元內，藥物誘導後檢測其抑鬱樣行為也沒有發現增加，支持我們上述結論。 3. 現今的一些證據顯示升高5-HT作用的抗抑鬱藥物的藥效是通過增加海馬神經元新生實現的。提示這類藥物的作用不是針對病因的治療，而是其引起的間接效應具有抗抑鬱作用。我們在成年一個新型去除5-HT神經元的小鼠模型中發現其抑鬱樣行為是下降的，而不是升高的。分析海馬神經元新生髮現，該小鼠海馬內的神經幹細胞和分化中的神經元數量高於正常近2倍（Sci Rep，印刷中）。 4. 儘管5-HT不足與抑鬱症的發病沒有因果關係，但它的確參與調控多種腦功能。藥物成癮是個重大社會問題，也嚴重影響吸食者的健康。軀體依賴容易被戒斷，但精神依賴是難以根除的。一個假說是反覆毒品暴露會引起神經系統功能改變，這些改變與精神依賴直接相關。毒品相關的記憶非常頑固，長期保存不被遺忘。此外，成癮者都是存在內在的易感因素，不是所有人吸食毒品後都有依賴。我們針對問題在5-HT缺乏小鼠進行了研究，發現5-HT不足是一個易感因素，嗎啡暴露引起5-HT缺乏小鼠海馬LTP的改變進而引起毒品相關基因不消退。相關論文投稿中（addiction Biol）。 5. 此外，我們開展了其他項目的探索性工作，發現脊髓內ERK的表達引起癢覺的產生並對細胞的類型進行了研究 (Sci Rep，2015)。發現TIGAR-調節的代謝通路與腦缺血損傷有密切關係 (J Neurosci, 2014)。
