《中樞5-羥色胺與抑鬱間的關係-新型小鼠模型研究》是依託同濟大學，由黃纓擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：中樞5-羥色胺與抑鬱間的關係-新型小鼠模型研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃纓
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
隨著生活節奏的加快和生存競爭壓力的增大，抑鬱症患者日益增多。一般認為，抑鬱的發病是由於中樞神經系統內5-羥色胺（5-HT）功能下降引起的，選擇性5-HT再攝取抑制劑成為目前臨床上一線的抗抑鬱藥物。然而，關於中樞5-HT與抑鬱症發病間的關係仍存在很多不明之處，很大原因是已有的動物模型存在一些明顯的缺陷。採用新的技術手段製備出避開這些缺陷的動物模型，成為闡明這一問題的關鍵。本課題將採用時間可控的條件性基因剔除技術，製備出在成年時期下調中樞內5-HT水平的小鼠模型，對此問題展開研究。同時，製備在5-HT神經元內特異表達抑制性光敏感通道的小鼠，從另外一個側面進行探索。通過分析這些新型小鼠模型的行為表現及其神經學基礎，將為闡明中樞5-HT與抑鬱發病間的關係提供新的證據。
結題摘要
課題採用時間可控的條件性基因敲除技術，製備出在成年時期下調中樞內5-HT 水平的小鼠模型Pet1-CreER工具小鼠，以闡明中樞5-HT與抑鬱的關係，主要結果如下： 1將此小鼠模型與flox-Lmx1b小鼠雜交，得到Lmx1bflox/flox;Pet1-CreER小鼠（簡稱為iCKO小鼠），tamoxifen 誘導後的小鼠腦內5-HT的水平下降約40%。並進行了曠場實驗、高台十字迷宮實驗、黑白箱穿梭實驗、新穎環境抑制攝食實驗、 強迫游泳實驗和懸尾實驗。與對照小鼠相比，實驗結果顯示： iCKO小鼠的自發運動能力無異常；焦慮樣行為未發生改變；在水中的不動時間比對照小鼠明顯縮短；而懸尾實驗顯示iCKO小鼠的不動時間也減少，儘管沒有達到統計學要求的水平，但也提示該小鼠的抑鬱樣水平是下降，而不是升高的。 2將Pet1-CreER與Rosa26-DTA小鼠雜交，得到Pet1-CreER；DTA小鼠。實現在成年時期去除小鼠腦內大部分5-HT神經元，該小鼠的抑鬱樣行為是下降的，並伴有成年神經元新生的改變。 綜上我們的結論是：至少在小鼠腦內5-HT缺乏不是引發抑鬱和焦慮樣行為的必要條件，相關論文正在投稿中。 一般認為5-HT不足導致抑鬱的發生，我們採用新型小鼠模型的證據不支持這一觀點，與很多臨床證據一致。這一結果關係到抗抑鬱藥物的研發方向，是該領域的一項重要發現，可以整理髮表為一篇有影響力的論文。 此外，根據實驗進展和最新發表的結果啟發我們開展研究5-HT缺乏與孤獨症相關行為學研究，取得以下初步結果： （1）新物體識別檢測結果顯示Lmx1b iCKO小鼠的識別能力和對照小鼠相當。 （2）小鼠社交行為的檢測顯示Lmx1b iCKO小鼠和對照小鼠並無明顯差異。 目前這部分實驗尚未取得重要進展。 增補實驗內容如下： 1.我們調查了轉錄因子Satb2在腦內的分布，發現其表達在部分5-HT神經元內。 2.轉谷氨醯胺酶6（TGM6）與遺傳性小腦變形性疾病相關，我們調查了其在腦內廣泛分布，尤其在錐體外系內。 3.研究了感覺傳入與胼胝體發育的關係，發現出生早期的感覺傳入對胼胝體發育是必須的。 4.在MPTP誘導形成的帕金森小鼠模型中，發現特異性敲除部分傳統WNT信號通路因子，對中腦多巴胺神經元有一定的保護作用。 共發表標註基金資助的SCI文章4篇。
