中樞組胺能神經系統起源於下丘腦，廣泛地支配包括脊髓在內的幾乎所有腦區，廣泛地調節中樞神經元的活動和各種腦功能。
基本介紹
- 中文名：中樞組胺能系統
- 起源：下丘腦
- 支配區域：脊髓在內的幾乎所有腦區
- 功能：調節中樞神經元的活動和腦功能
組胺能系統,內組胺受體,生理功能,
組胺能系統
中樞組胺能系統神經元胞體分布的非常局限，而其纖維投射卻相當廣泛。在中樞系統中，組胺能神經元的胞體集中分布於下丘腦後部的結節乳頭核（TM）內，其纖維幾乎到達中樞神經系統的所有部分，包括大腦皮層和脊髓。在所有的哺乳動物腦中，大腦皮層、杏仁核、黑質以及紋狀體都接受中等或高密度的組胺能神經元投射。在海馬和丘腦的投射密度在不同物種間有差異。同時，大腦也有很多區域是投射到TM區的神經元的。主要包括邊緣皮層，側間隔以及視前核.TM區的組胺能神經元具有低頻的自發放點活動，頻率一般低於3赫茲。但是這些神經元的放電節律卻可以因為所處狀態不同而產生很大差異。直接記錄活體貓組胺能神經元的活動發現，在覺醒時這些神經元的放電頻率高於睡眠時期。人的組胺能神經元系統約有64,000個神經元，這些神經元大多具有較大的胞體（直徑約有20-30微米），兩至三個大型的、多分枝的樹突，這些樹突常常互相重疊。但是關聯記錄並沒有發現這些神經元之間有化學或電突觸連線，許多樹突向腦的外部與內部伸展，與TMM和TMV區的腦脊髓液接觸。比較特殊的是，組胺能神經元的軸突大多產生於樹突而不是胞體。在電子顯微鏡下，組胺能神經元具有很大的胞質，內含大量的線粒體與成型的高爾基體。圓形細胞核中可見清晰的黑色核仁。組胺能神經元參與很多腦功能，如自發運動、睡眠周期的覺醒、食慾的控制、學習與記憶、過激行為以及情感。雖然到目前為止，臨床上還沒有可用的組胺能神經元的激活因子，但是可以確定組胺能神經元的激活對於維持人類的正常生理功能非常重要。近年來，中樞組胺能神經系統的研究在組胺四種受體的分子生物學、組胺能神經元參與的多種腦功能的調節以及組胺能神經系統紊亂與多種腦疾病與精神疾病的關係等等方面，取得了很大的進展。
內組胺受體
目前，組胺的4種受體基因（H1R-H4R)均得到克隆與鑑定。其中，H1-H3R在腦內大量表達，而H4R主要在周圍組織中被發現。它們都屬於7次跨膜的G蛋白偶聯受體超家族，因此它們均具有共價修飾作用、形成同型二聚或異型二聚體的能力，以及分選和錨定在膜上的性質。
生理功能
（1） 維持腦穩態功能
藥理學實驗已證實，腦部的組胺與動物行為的控制，體溫控制，體液平衡，抗壓，生殖等正常生理功能密切相關。
1睡眠與覺醒調節
通過TM區神經元到丘腦和皮層的直接投射，以及對其它覺醒系統的間接激活，組胺起到維持覺醒的作用。組胺能神經元的自發放電性活動，隨著睡眠-覺醒周期發生頻率變化。覺醒時放電頻率最高，非快動眼期減慢，異相睡眠時放電則停止。最早認為組胺有覺醒作用是來自於對極易穿過血腦屏障的H1抗組胺劑副作用的研究。H1受體拮抗劑會引起皮層慢電波的增加，它的激活被認為在組胺的覺醒作用或介導促進覺醒的作用中起主要貢獻。在貓和嚙齒類動物中，H3受體激活降低了組胺神經元的活性，受體本身激活促進入睡，而H3受體被阻斷則促進覺醒。在H1受體敲除鼠中，睡眠-覺醒模式沒有太大的變化，選擇性阻斷H2受體沒有改變睡眠-覺醒周期。
2生物節律調節
組胺神經元具有明顯的節律性。早期，組胺被認為是在哺乳動物節律調控時鐘超交叉神經核處最後一個參與調控的分子發條。但近期的研究顯示，組胺所起到的分子發條作用是在超交叉神經核外的。組胺缺陷型小鼠在自然光下活動量減少，但在持續黑暗情況下要比野生型老鼠活動量大。在組胺缺陷小鼠中，只有紋狀體和皮層的時鐘基因mPer1和mPer2的信使RNA顯著降低，但不包括超交叉神經核處。組胺也在超晝夜和季節節律中起一定作用，包括生殖周期與冬眠周期。褪黑素在夜晚，也就是組胺水平較低時改變生物節律並重置生物鐘，它常用於促進睡眠，用於適應時差。褪黑素受體也在TMN區表達，參與生殖和季節節律的調節。但目前關於組胺和褪黑素的關係與相互作用並不清楚。
3體溫調節
中樞組胺系統控制生熱作用，一方面直接調控非運動生熱作用和能量代謝，另一方面間接調控行為活動，如飲食與運動來調節生熱作用。激活丘腦下部視葉前區的H1受體可以下調下丘腦的恆溫器，而H2受體似乎參與體溫散失的過程。在自由運動的動物體內注射組胺，會導致低體溫或兩相反應，即低體溫和高體溫交叉出現。體溫過高促進組胺的釋放，從而引起氣管膨脹，呼吸加速和升壓反應。
4壓力調節
壓力的一個標誌是組胺的釋放，特別是在慢性抑制或代謝壓力的情況下，TM區的組胺神經元會被顯著激活。位於TM區組胺神經元，不同區域的會對固定、脫水、低血糖等壓力產生各自的反應，體現出組胺神經元的功能異質性。組胺促進由壓力誘導的神經內分泌激素ACTH的產生,垂體合成的精氨酸升壓素的生成，並調控與抗壓有關的單胺能系統。
（2）高級腦功能
1痛覺調節
中樞組胺能神經系統有下行纖維支配腦幹中與痛覺調製有關的中縫背核和中腦導水管周圍灰質。在腦室內注射組胺有一定的鎮痛效應。組胺的抗傷害刺激作用可能激活了H2受體，因為組胺注射到中縫背核和中腦導水管周圍灰質引起的鎮痛效應被西咪替丁阻斷，而H2受體激動劑也有鎮痛作用。H1受體敲除鼠的痛閾升高，說明激活H1受體會使機體對傷害性刺激的反應增加。因此，組胺可能從外周和中樞兩個方面參與痛覺過程。
2認知功能調節
H1抗組胺劑會降低人的認知能力，這主要是藥物的副作用引起的皮層下和皮層的膽鹼功能受抑制。腦內的組胺對於行為和認知狀態的控制非常重要。記錄患發作型睡眠狗的TM區神經元發現組胺和下丘腦分泌素神經元在認知過程中並沒有相互作用。H3受體可以控制被組胺能激活的狀態，因此它是加強認知型藥物的重要靶點。
3學習與記憶
組胺受體在大腦皮層、海馬、紋狀體具有高密度分布，通過研究組胺缺陷或組胺受體敲除鼠發現，這些腦區的組胺在學習和記憶的形成中有重要作用。但電生理學研究顯示：組胺既可以抑制也可以促進學習與記憶。矛盾的結果也有可能是受於實驗中實驗動物物種、性別、學習任務和強度等差異的限制。組胺缺陷老鼠在新的環境中難以保持清醒，海馬錐體細胞的胞內記錄表明，組胺和H2受體激動劑可明顯增強其胞體的爆發式放電活動，而錐體細胞的爆發式放電活動可能在記憶痕跡的形成中起到決定性作用。在大鼠腦薄片上，H3受體抑制皮層一紋狀體通路的突觸傳遞效率。刺激皮層可在紋狀體記錄到場電位，灌流組胺後該場電位被明顯地長時程抑制。進一步研究表明：組胺是通過對皮層一紋狀體投射的突觸前心受體實現這一作用的。組胺對皮層一紋狀體這一錐體外系通路突觸傳遞的調節作用，會影響到運動的學習記憶。在動物行為學研究中，組胺對學習記憶能力作用效果不甚一致。可能在於空間方位學習是海馬的初級功能：而物體識別、被動躲避反應這類工作記憶很可能定位在額葉皮層和杏仁核。此外，也有結果表明H1受體參與學習記憶過程。向小鼠腦室注入H1受體激動劑有抗遺忘作用，而Hl受體阻斷劑阻斷這一作用。
四、中樞組胺能神經系統與腦疾病的關係
1組胺與癲癇
臨床和實驗室中關於中樞組胺抗癲癇作用的研究開始於上世紀80年代。大量的動物實驗和臨床實驗發現組胺在癲癇動物和病人的腦組織、腦脊液中的水平下降，並明顯引起動物腦電圖的改變33。由於H3受體調節組胺的釋放，H3受體阻斷劑可以減少急性電刺激誘發的癲癇作用，而H3受體激動劑和H1受體阻斷劑則阻斷H3受體阻斷劑的抗驚厥效果。 組胺與阿爾茲海默綜合症
通過免疫組織化學法研究阿爾茲海默（AD）患者死亡後腦部的組胺能纖維發現，患者顳葉和海馬的組胺含量顯著低於對照組的正常水平，同時結節乳頭體核中的神經元纖維的纏結現象增加。組胺水平的降低可能直接引起了AD患者的認識能力下降，也可能是通過膽鹼能系統導致這一現象。因此，能夠透過血腦屏障並增加腦部組胺能神經元活性的藥物可能會對AD患者有治療作用。
四、總結
中樞組胺神經元參與了腦與身體的基本功能，如調節行為，生物節律，體溫與攝食。作為覺醒的門控，組胺能神經系統使動物保持警覺和具有做出迅速反應的能力。通過H1和H2受體,組胺有興奮、促進LTP的作用，而H3受體則對組胺的生成、釋放和電活性起到反饋調節作用。中樞組胺神經元與多種高級腦功能密切相關，組胺的受體也在生物其它功能的正常行使中扮演重要的作用。目前也有很多發現，多種腦疾病的是與組胺神經元相關的。因此，通過對組胺受體的分子生物學、組胺神經元的生理學和藥理學特性以及組胺能神經傳遞的紊亂與某些疾病之間關係的研究，可以幫助我們更好的了解中樞組胺能神經系統以及揭示其對整體腦功能調節的機制。
藥理學實驗已證實，腦部的組胺與動物行為的控制，體溫控制，體液平衡，抗壓，生殖等正常生理功能密切相關。
1睡眠與覺醒調節
通過TM區神經元到丘腦和皮層的直接投射，以及對其它覺醒系統的間接激活，組胺起到維持覺醒的作用。組胺能神經元的自發放電性活動，隨著睡眠-覺醒周期發生頻率變化。覺醒時放電頻率最高，非快動眼期減慢，異相睡眠時放電則停止。最早認為組胺有覺醒作用是來自於對極易穿過血腦屏障的H1抗組胺劑副作用的研究。H1受體拮抗劑會引起皮層慢電波的增加，它的激活被認為在組胺的覺醒作用或介導促進覺醒的作用中起主要貢獻。在貓和嚙齒類動物中，H3受體激活降低了組胺神經元的活性，受體本身激活促進入睡，而H3受體被阻斷則促進覺醒。在H1受體敲除鼠中，睡眠-覺醒模式沒有太大的變化，選擇性阻斷H2受體沒有改變睡眠-覺醒周期。
2生物節律調節
組胺神經元具有明顯的節律性。早期，組胺被認為是在哺乳動物節律調控時鐘超交叉神經核處最後一個參與調控的分子發條。但近期的研究顯示，組胺所起到的分子發條作用是在超交叉神經核外的。組胺缺陷型小鼠在自然光下活動量減少，但在持續黑暗情況下要比野生型老鼠活動量大。在組胺缺陷小鼠中，只有紋狀體和皮層的時鐘基因mPer1和mPer2的信使RNA顯著降低，但不包括超交叉神經核處。組胺也在超晝夜和季節節律中起一定作用，包括生殖周期與冬眠周期。褪黑素在夜晚，也就是組胺水平較低時改變生物節律並重置生物鐘，它常用於促進睡眠，用於適應時差。褪黑素受體也在TMN區表達，參與生殖和季節節律的調節。但目前關於組胺和褪黑素的關係與相互作用並不清楚。
3體溫調節
中樞組胺系統控制生熱作用，一方面直接調控非運動生熱作用和能量代謝，另一方面間接調控行為活動，如飲食與運動來調節生熱作用。激活丘腦下部視葉前區的H1受體可以下調下丘腦的恆溫器，而H2受體似乎參與體溫散失的過程。在自由運動的動物體內注射組胺，會導致低體溫或兩相反應，即低體溫和高體溫交叉出現。體溫過高促進組胺的釋放，從而引起氣管膨脹，呼吸加速和升壓反應。
4壓力調節
壓力的一個標誌是組胺的釋放，特別是在慢性抑制或代謝壓力的情況下，TM區的組胺神經元會被顯著激活。位於TM區組胺神經元，不同區域的會對固定、脫水、低血糖等壓力產生各自的反應，體現出組胺神經元的功能異質性。組胺促進由壓力誘導的神經內分泌激素ACTH的產生,垂體合成的精氨酸升壓素的生成，並調控與抗壓有關的單胺能系統。
（2）高級腦功能
1痛覺調節
中樞組胺能神經系統有下行纖維支配腦幹中與痛覺調製有關的中縫背核和中腦導水管周圍灰質。在腦室內注射組胺有一定的鎮痛效應。組胺的抗傷害刺激作用可能激活了H2受體，因為組胺注射到中縫背核和中腦導水管周圍灰質引起的鎮痛效應被西咪替丁阻斷，而H2受體激動劑也有鎮痛作用。H1受體敲除鼠的痛閾升高，說明激活H1受體會使機體對傷害性刺激的反應增加。因此，組胺可能從外周和中樞兩個方面參與痛覺過程。
2認知功能調節
H1抗組胺劑會降低人的認知能力，這主要是藥物的副作用引起的皮層下和皮層的膽鹼功能受抑制。腦內的組胺對於行為和認知狀態的控制非常重要。記錄患發作型睡眠狗的TM區神經元發現組胺和下丘腦分泌素神經元在認知過程中並沒有相互作用。H3受體可以控制被組胺能激活的狀態，因此它是加強認知型藥物的重要靶點。
3學習與記憶
組胺受體在大腦皮層、海馬、紋狀體具有高密度分布，通過研究組胺缺陷或組胺受體敲除鼠發現，這些腦區的組胺在學習和記憶的形成中有重要作用。但電生理學研究顯示：組胺既可以抑制也可以促進學習與記憶。矛盾的結果也有可能是受於實驗中實驗動物物種、性別、學習任務和強度等差異的限制。組胺缺陷老鼠在新的環境中難以保持清醒，海馬錐體細胞的胞內記錄表明，組胺和H2受體激動劑可明顯增強其胞體的爆發式放電活動，而錐體細胞的爆發式放電活動可能在記憶痕跡的形成中起到決定性作用。在大鼠腦薄片上，H3受體抑制皮層一紋狀體通路的突觸傳遞效率。刺激皮層可在紋狀體記錄到場電位，灌流組胺後該場電位被明顯地長時程抑制。進一步研究表明：組胺是通過對皮層一紋狀體投射的突觸前心受體實現這一作用的。組胺對皮層一紋狀體這一錐體外系通路突觸傳遞的調節作用，會影響到運動的學習記憶。在動物行為學研究中，組胺對學習記憶能力作用效果不甚一致。可能在於空間方位學習是海馬的初級功能：而物體識別、被動躲避反應這類工作記憶很可能定位在額葉皮層和杏仁核。此外，也有結果表明H1受體參與學習記憶過程。向小鼠腦室注入H1受體激動劑有抗遺忘作用，而Hl受體阻斷劑阻斷這一作用。
四、中樞組胺能神經系統與腦疾病的關係
1組胺與癲癇
臨床和實驗室中關於中樞組胺抗癲癇作用的研究開始於上世紀80年代。大量的動物實驗和臨床實驗發現組胺在癲癇動物和病人的腦組織、腦脊液中的水平下降，並明顯引起動物腦電圖的改變33。由於H3受體調節組胺的釋放，H3受體阻斷劑可以減少急性電刺激誘發的癲癇作用，而H3受體激動劑和H1受體阻斷劑則阻斷H3受體阻斷劑的抗驚厥效果。 組胺與阿爾茲海默綜合症
通過免疫組織化學法研究阿爾茲海默（AD）患者死亡後腦部的組胺能纖維發現，患者顳葉和海馬的組胺含量顯著低於對照組的正常水平，同時結節乳頭體核中的神經元纖維的纏結現象增加。組胺水平的降低可能直接引起了AD患者的認識能力下降，也可能是通過膽鹼能系統導致這一現象。因此，能夠透過血腦屏障並增加腦部組胺能神經元活性的藥物可能會對AD患者有治療作用。
四、總結
中樞組胺神經元參與了腦與身體的基本功能，如調節行為，生物節律，體溫與攝食。作為覺醒的門控，組胺能神經系統使動物保持警覺和具有做出迅速反應的能力。通過H1和H2受體,組胺有興奮、促進LTP的作用，而H3受體則對組胺的生成、釋放和電活性起到反饋調節作用。中樞組胺神經元與多種高級腦功能密切相關，組胺的受體也在生物其它功能的正常行使中扮演重要的作用。目前也有很多發現，多種腦疾病的是與組胺神經元相關的。因此，通過對組胺受體的分子生物學、組胺神經元的生理學和藥理學特性以及組胺能神經傳遞的紊亂與某些疾病之間關係的研究，可以幫助我們更好的了解中樞組胺能神經系統以及揭示其對整體腦功能調節的機制。
