《中介素對感染性休克的診斷和治療作用研究及機制分析》是依託四川大學，由肖菲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：中介素對感染性休克的診斷和治療作用研究及機制分析
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖菲
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
感染性休克是致死率超過30%的常見危循達提端重症，而血管內皮屏障破壞則是導致病情惡化的關鍵因素之一。理論上若能穩定內皮屏障，就可通過減輕血管滲漏和內皮損傷的方式延頸棗贈漏緩或逆轉感染性休克的進展過程。中介素是一種降鈣素家族多肽，具有穩定內皮屏障和抑制內皮細胞凋亡的雙重功能，本課題組首次注意到這種血管保護作用可能與感染性休克有密切關聯，並在前期研究中初步加以證實。我們還發現檢測外周血中介素含量可能具懂墓獄有診斷價值，而外源性給予還可能具有治療作用。基於此重要發現，我們擬利用體內外血管滲漏模型和凋墓殼亡模型檢測中介素能否拮抗感染性休克引起的血管滲漏和內皮損傷，用RNA干擾、磷酸化檢測和免疫沉澱等方法研究其分子機制，並通過臨床患者外周血檢測和感染性休克動物模型等評估其是否具有診斷和治療價值。本課題研究成果將有助於我們更深入理解血管損傷/保護機制對感染性休克發展過程的影響，並有望為其診斷和治療提供新的分子靶標。
結題摘要
Sepsis是導致臨床ICU患者死亡最常見的原因，但除抗感染和對症支持治療外，目前尚無特異性針對Sepsis的有效療法。血管內皮屏障破壞則是導致病情惡化的關鍵因素之一，理論上，若能穩定和修復內皮屏障，則可減輕血管滲漏和器官水腫、緩解急性器官損傷，從而逆轉Sepsis的進展過程。本項目研究發現：一種名為中介素(intermedin, IMD)的降鈣素家族多肽，能夠修復由炎症因子引起的內皮損傷，其機制是調控內皮細胞特異表達的VE-cadherin分子活性，使其在內皮細胞接觸面不斷富集、並重建遭到破壞的血管內皮連線；同時，除血管保護作用外，我們還估全謎發現中介素對Sepsis發病過程中產生的“細胞因子風暴”具有明顯的抑制作用，其機制為減少巨噬細胞的總量和減少巨噬細胞在組織中的浸潤，同時不影響機體針清除病原體的能力。這樣，中介素既能通過抑制“細胞因子風暴”減少炎症因子的分泌，又能修復炎症因子對血管內皮屏障的破壞，因此可能對Sepsis具有較好的治療效果。我們製備了中介素敲除小鼠，並在短期、長期生存的小鼠Sepsis模型上進行了治療實驗，發現敲除中介素的小鼠死亡率顯著增加，而外源性給予IMD對小鼠具有明顯的治療作用、顯著提高了小鼠生存率。 除實驗室研究外，我們還對臨床數據進行了分析。項目組用兩年時間收集了78例健康志願者和153例Sepsis患者的外周血標本，發現中介素在Sepsis患者血中含量顯著升高，提示中介素有可能作為一個新的分子標記物用於Sepsis的診斷；而在Sepsis患者中，血清中介素含量越高，其疾病的嚴重程度(APACH II和SOFA評分)就越低、死亡率也越低，這提示較高的中介素水平預示著較好的生存率。生存曲線分析發現，在排除了年齡、性別等因素的影響後，中介素含量>171pg/ml的患者生存率要顯著高於中介素含量<171pg/ml的患者，表明較高的中介素水平有利於減輕疾病的嚴重程度、提高患者生存率。這些臨床數據的分析結果與我們的實驗室研究結果相符。 一直以來，Sepsis都被認為婚頸牛是一種由感染引起的超出機體控制的惡性炎性反應，然而數十年來以抗炎治療為主的臨床試驗均告失敗，未能有效提高病人生存率。因此，亟需對其機制進行更深入的研究，並尋找更為有效的治療手段。只尋墊本項目研究的科學意義在於：我們發現中介素能夠通過兩種方式發揮對機體的保護作用：一方面中介素通過抑制“細胞因子風暴
