丙戊酸鈉糖漿

丙戊酸鈉糖漿，適應症為全身性、部分性或其它類型癲癇。

基本介紹

• 藥品名稱：丙戊酸鈉糖漿
• 藥品類型：處方藥
• 用途分類：鈉通道調節藥

成份

本品主要成份及其化學名稱：丙戊酸鈉
分子式：C₈H₁₅NaO₂
分子量：166.20

性狀

本品為紅色澄清的粘稠液體。

適應症

全身性、部分性或其它類型癲癇。

規格

300ml：12g。

用法用量

丙戊酸鈉糖漿為口服製劑。每日用量因取決於年齡及體重。
丙戊酸鈉糖漿可每日服兩次。若要稀釋，推薦使用BP糖漿稀釋劑，但不可使用含有防腐劑SO2的糖漿。稀釋後只能保存14天。
對於那些病情控制良好的病人，在日劑量相當的基礎上，丙戊酸鈉長效劑(Epilim Chrono)與其它常規劑型或緩釋劑可以互相替換。
單一治療
常規劑量如下：
成人：
一般從600mg/日起步，每隔3天可增加200mg，直至症狀得到控制。通常每天服1000mg至2000mg；即20-30mg/kg體重。若仍未得到控制，劑量可以增加至2500mg/日。
體重超過20kg的兒童：
一般從400mg/日起步(與體重無關)，間隔加藥直到症狀得到控制；一般劑量範圍為20-30mg/kg/日。若未得到控制，劑量可以增加至35/kg/日。
體重20kg以下的兒童：
一般為20mg/kg/日，嚴重病例可加量，但僅限於那些可以監測丙戊酸血藥濃度的患者。劑量若高於40mg/kg/日，就必須監測臨床生化指標及血液學指標。
老人：
雖然丙戊酸藥代動力學在老年人群發生改變，但在控制癲癇方面，臨床意義不大。老年人的藥物分布容積增大，且由於血清白蛋白結合率降低，故游離藥物的比例增加。這會影響對血漿丙戊酸鹽濃度的臨床解釋。
腎功能不全的患者：
可能需要降低劑量。因血漿濃度監測可能起誤導作用，劑量應根據臨床監測進行調整。
聯合治療
若開始使用丙戊酸鈉時患者同時使用其它抗癲癇藥物，那么後者需緩慢撤藥，同時丙戊酸鈉的藥量增加也應逐漸進行，一般在2周后才加至目標劑量。若與誘導肝藥酶活性的抗癲癇藥物(如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平)合用，那么丙戊酸鈉的加藥速度應為5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝藥酶誘導劑，丙戊酸鈉的劑量也要減少。若同時合用巴比妥類藥物，特別是出現了鎮靜作用(尤其是在兒童)，巴比妥類應減量。
注意：如果兒童服用劑量超過40mg/kg/日，應注意監測臨床生化指標及血液學指標。
適宜劑量的確定主要取決於疾病的控制情況，毋須常規進行血藥濃度監測。但如果控制不力或預計出現副作用，即可進行血藥濃度監測，可能會有所幫助或遵醫囑。

不良反應

肝臟方面：接受丙戊酸或丙戊酸鈉治療的病人中，曾出現過肝功能受損，甚至包括致死性的肝功能衰竭。其中兒童的風險最大，尤其是3歲以下的兒童及患先天性代謝疾病、變性疾病、腦器質性疾病和嚴重的癲癇伴有精神發育遲滯的患者。這種作用主要出現在治療的前6個月，其中第2至第12周的風險最大，且通常涉及聯合治療。對於此類病人，推薦使用單一治療。
在肝功能衰竭的早期，臨床症狀比實驗室檢查更有幫助。嚴重的或致命的肝中毒的前驅症狀很可能沒有特異性，通常起病突然，如癲癇症狀復發、不適感、虛弱感、嗜睡、水腫、厭食、嘔吐、腹痛、睏倦、黃疸等，這些都是立即撤藥的指征。應告之患者，一旦出現這些表現應立即報告醫生，以進行相應檢查。雖然目前尚缺乏特定的檢查項目預測此嚴重的副作用，但一些可反映蛋白合成的檢驗項目如凝血酶原時間可能具實用意義。
服丙戊酸鈉時出現轉氨酶升高並不少見，但通常為一過性，減藥即可好轉是藥物減量的反映。對出現生化指標異常的病人應再次評估，並且要監測肝功能包括凝血酶原時間，直至恢復正常。但若凝血酶原時間顯著延長並伴有其它相關指標異常時，則需終止治療。同時停用聯用的水楊酸鹽，因為它們通過同一個途徑代謝。
代謝方面：肝功能檢查結果正常時，也可出現高氨血症，單一的中度的高氨血症可能頻頻出現，這通常是一過性的，無需終止治療。臨床上可表現為嘔吐、共濟失調、意識朦朧。這些症狀出現時，必須終止丙戊酸鈉的治療。高氨血症伴發神經症狀也曾見諸報導。水腫則罕有報導。
胰腺：罕見病例出現胰腺炎，有時為致死性(詳見【注意事項】部分)。
腎臟：個別報導稱在接受丙戊酸治療時出現可逆性的Fanconi綜合徵(近端腎小管功能缺損導致糖尿、胺基酸尿症、磷酸鹽尿等)，但目前尚不清楚其作用機制。
血液：丙戊酸可抑制血小板聚集的第二個階段，導致出血時間延長，並常導致血小板減少症。這一般與高劑量服藥有關，並且是可逆的。自發性紫癜(bruising)或出血是撤藥進行進一步檢查指針。紅細胞增生不良、白細胞減少症、全血細胞減少罕有報導；停藥後血像就會恢復正常。還偶有纖維蛋白原減少的報導。
神經系統：共濟失調及震顫常有報導，且與劑量有關。鎮靜作用偶有報導，常常是與其它抗癲癇藥聯用時出現。單一用藥時，少數病人早期也會出現，常常為一過性。罕見報導包括少數病人出現嗜睡、意識模糊直至木僵，有時也伴有幻覺或驚厥。腦病及昏迷則極其罕見，這常與起始劑量過大，加藥過快、與其它抗癲癇藥(特別是苯巴比妥)聯用有關。終止治療或降低劑量，上述症狀一般會消失。
還有極罕見的病例報告稱少數病人可出現可逆的錐體外系綜合徵(包括巴金森氏症)，或可逆性痴呆，可能與皮質萎縮有關。
可能會出現警覺性增高；這通常是有益的，但偶爾會表現為攻擊行為、活動增多及行為紊亂。
可逆的或不可逆的失聰罕有報導，雖然還不能確定其與用藥之間因果關係。
消化道：丙戊酸鈉可致食慾增加及顯著的進行性的體重增加(見【注意事項】部分)。開始治療時常常出現輕微的胃腸道刺激症狀，噁心也較常見。飯中或飯後服藥或改服腸溶丙戊酸鈉(Enteric Coated Epilim)是較好的解決方法。
皮膚：部分病人可能會出現一過性脫髮。這與劑量無關，頭髮一般會在6個月內重新長出，但毛髮可能會變得彎曲一些。皮膚反應如皮疹則較少見。極少數報導稱一些病人可能會出現中毒性表皮壞死溶離，Stevens-Johnson綜合徵及多種紅斑。多毛症、痤瘡則罕見報導。
內分泌：偶有月經不調或閉經的報導。男性乳房女性化極罕見。
其它：偶有血管炎的報導。變態反應(從皮疹至過敏反應)都有報導。

禁忌

對丙戊酸鈉過敏；活動期肝臟疾病；有嚴重肝功能損害的家族史，特別是與用藥相關的肝功能損害；卟啉症。

注意事項

肝：治療前及治療後6個月內應常規檢查肝功能，特別是高危患者及有肝臟疾病史的患者；對這些患者應進行密切的臨床觀察。
血液：在治療前及手術前，臨床醫生應做血液化驗(如血細胞計數、出血時間及凝集試驗)以確認沒有出血併發症的潛在危險。
胰腺炎：曾報導過有極少數的病人出現嚴重的危及生命的胰腺炎。這種致命的危險在兒童中最高，隨著年齡的增長，危險有所下降。嚴重的癲癇發作或聯用抗癲癇藥所致神經損害可能是導致重症胰腺炎的危險因素。胰腺炎伴發的肝功能衰竭則增加了致死危險。若病人出現了胰腺炎的相關症狀(例如腹痛、噁心、嘔吐)應立即就診。對於臨床症狀提示有胰腺炎的病人應作相應的醫療檢查(包括血清澱粉酶的測查)，若胰腺炎診斷成立，丙戊酸鈉即應停用。
體重增加：丙戊酸鈉常常導致體重增加，且可能比較顯著，呈現進行性。所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應了解此種風險的存在並了解減少體重增加。
妊娠：由於丙戊酸對子宮中的胎兒有潛在的致畸風險，故建議孕婦只有在病情嚴重或不能耐受其它治療時才使用丙戊酸鈉。她們應獲知在懷孕期間堅持治療的益處及潛在的風險。
系統性紅斑狼瘡：對提示有系統性紅斑狼瘡的病人用藥應格外小心，因為極少數病人在用藥時呈現出了免疫疾病的體徵。
高氨血症：若懷疑患者有尿素循環酶缺陷，在治療前應作代謝方面的檢查，因為丙戊酸有致高氨血症的危險。
糖尿病患者：丙戊酸主要經腎排泄，部分以酮體形式存在；尿檢時可能出現假陽性。另外，服丙戊酸鈉糖漿的糖尿病患者應注意到每5ml糖漿含有3.6g葡萄糖。
對駕駛及操作機器能力的影響：無相關資料。丙戊酸鈉可控制癲癇發作，病人可重新獲得駕駛執照。然而，病人應獲知單用抗癲癇藥或合用苯二氮卓時，可能出現一過性的眩暈。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕：已經證實患癲癇的婦女，不論是否接受治療，包括使用丙戊酸鈉治療，所生的子代患先天畸形(包括面部畸形，神經管缺損及多重畸形特別是肢體)的機率均略有增高。孕婦在懷孕後的頭三個月服丙戊酸鹽，其子代患神經管缺損的機率約為1—2%。已經證實對高危孕婦補充葉酸可以降低其子代患神經管缺損的機率。現有證據表明單一地使用抗癲癇藥比較好。懷孕前藥物劑量要進行調整，並降至最低有效量，因為異常妊娠結果往往與每日總量較高有關。孕婦應獲知在妊娠期間堅持治療的益處及風險。應通過適時地做甲胎蛋白檢測、B超及其它檢查對孕婦進行仔細地篩查。
極少數報導稱孕期服丙戊酸鈉的婦女產出的新生兒出現出血綜合徵。這種出血綜合徵與低纖維蛋白原血症有關。纖維蛋白原缺乏症也曾報導過，後者可能具有致死性。低纖維蛋白原可能與凝血因子減少有關。值得注意的是，苯巴比妥及其它酶誘導劑也可誘發出血綜合徵。因而要檢測新生兒的血小板計數、血漿纖維蛋白原濃度及凝集狀態。
哺乳：乳汁中的丙戊酸鈉濃度很低，只有母體血漿濃度的1%到10%。因而服丙戊酸鈉並非哺乳的禁忌症。應根據各種因素進行權衡。

兒童用藥

兒童用量劑量詳見【用法用量】。兒童服用此藥產生致死性的肝功能衰竭的風險大於成年患者，尤其是3歲以下的兒童及患先天性代謝疾病、變性疾病、腦器質性疾病和嚴重的癲癇伴有精神發育遲滯的患者。這種作用主要出現在治療的前6個月，其中第2至第12周的風險最大，且通常涉及聯合治療，詳見【不良反應】。

老年用藥

雖然丙戊酸藥代動力學在老年人群發生改變，但在控制癲癇方面，臨床意義不大。老年人的藥物分布容積增大，且由於血清白蛋白結合率降低，故游離藥物的比例增加。這會影響對血漿丙戊酸鹽濃度的臨床解釋。

藥物相互作用

丙戊酸對其它藥物的作用：
-神經阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑鬱藥及苯二氮卓類藥
丙戊酸可以增強其它精神藥物的藥效，如神經阻滯劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑鬱藥及苯二氮卓類藥；因而建議作臨床監控並適當調整劑量。
-苯巴比妥
丙戊酸鹽可提高苯巴比妥的血藥濃度(抑制肝臟合成代謝所致)，並且會出現鎮靜作用，特別是兒童。因而建議在聯合用藥的最初15天內進行臨床監控，一旦出現了鎮靜現象，就應立即降低苯巴比妥劑量，並適時監測苯巴比妥的血藥濃度。
-撲癲酮
丙戊酸會提高撲癲酮的血藥濃度，同時也加重它的不良反應(如鎮靜)；長期服用此種現象會消失。因而建議進行臨床監控，適時調整劑量，特別是在聯合治療的初期。
-苯妥因
丙戊酸會降低苯妥因的總血漿濃度。另外丙戊酸可提高游離形態的苯妥因的血漿濃度，並可能出現藥物過量的症狀(丙戊酸從血漿蛋白結合位點上把苯妥因置換下來並降低它的肝臟代謝過程)。因而建議進行臨床監控；測定苯妥因的血漿濃度時，游離形態的苯妥因應得到檢測。
-卡馬西平
曾有過丙戊酸與卡馬西平聯用時出現藥物中毒的報導，因為丙戊酸可以加強卡馬西平的毒性作用。因而建議進行臨床監控，適時調整劑量，特別是在聯合治療的初期。
-拉莫三嗪
丙戊酸可抑制拉莫三嗪的代謝，延長其半衰期，因而要適時調整藥物劑量(降低拉莫三嗪的劑量)。聯用丙戊酸鈉和拉莫三嗪可能增加皮疹的風險。
-疊氮胸苷
丙戊酸可提高疊氮胸苷的血漿濃度，加強疊氮胸苷的毒性作用。
-依賴維生素K的抗凝藥
丙戊酸可以將華法林及其它香豆素類抗凝藥從血漿蛋白結合位點上置換下來，從而增強它們的抗凝作用。因此要密切監測凝血時間。
-替莫唑胺
丙戊酸鈉和替莫唑胺聯用可能會略微降低替莫唑胺的清除過程，但一般認為臨床意義不大。
其它藥物對丙戊酸的影響：
有酶誘導作用的抗癲癇藥物(如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平)會降低丙戊酸的血漿濃度。聯合治療時應根據血藥濃度來調整藥物劑量。
另一方面，苯丙氨酯與丙戊酸鹽聯用可以提高丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸鹽的劑量應進行監控。
甲氟奎及氯奎均可能降低癲癇發作的閾值。另外，甲氟奎可以降低丙戊酸鹽的血漿濃度。丙戊酸的劑量需要進行適度調整。
丙戊酸與血漿蛋白結合力高的藥物(如阿斯匹林)合用時，游離形態的丙戊酸的血漿濃度會上升。
與西咪替丁或紅黴素合用時，丙戊酸的血漿濃度會上升(抑制肝臟代謝的結果)。
卡巴青黴烯類(Carbapenem)抗生素可將丙戊酸鹽的血漿濃度降低至治療濃度以下。若要使用這些抗生素，建議密切觀察丙戊酸鹽的血漿濃度。
消膽胺可能降低丙戊酸的吸收。
其它形式的相互作用：
丙戊酸鈉與那些藥效學尚未確定的新一代抗癲癇藥合用時，應注意相互作用。
丙戊酸鈉並不會顯著地誘導肝藥酶；它對口服避孕藥的效力沒有顯著的影響。

藥物過量

意外或蓄意地過量服藥都曾有報導。當血藥濃度達到最高治療濃度的5-6倍時，僅出現了噁心、嘔吐及眩暈。當超大劑量服藥時，如血藥濃度達到最高治療濃度10-20倍，就會出現嚴重的中樞神經系統抑制作用及呼吸抑制。有報導說血藥濃度過高時，會出現各式各樣的症狀及癲癇發作。腦水腫及顱內高壓也曾報導過。超大劑量服藥已導致一部分人死亡。
對過量服藥的處理包括誘發嘔吐、洗胃、輔助通氣及其它支持性措施。血液透析及血液灌注也可套用。靜脈給納洛酮的同時也可口服活性炭。

藥理毒理

藥理作用：
丙戊酸鈉為抗癲癇藥。
丙戊酸最可能的作用機制是通過增強r-氨基丁酸(GABA)的合成或其代謝來增強GABA的抑制作用。
有報導稱在體外實驗中，丙戊酸鈉可以刺激HIV的複製，但對HIV感染者的外周血單核細胞的研究顯示，丙戊酸鈉並不具有誘導HIV複製的促有絲分裂效應。事實上，丙戊酸鈉對HIV複製的影響結果不一，且變化數量不大，似乎與藥量無關，且尚無在人體的研究記錄。

藥代動力學

丙戊酸鈉的半衰期一般為8-20小時。在兒童可能更短。
對於嚴重腎功能不全的患者，應該根據游離的丙戊酸鈉血藥濃度來調整劑量。
據報導丙戊酸鈉血藥濃度的有效治療範圍是40-100mg/L(278-694mmol/L)。此範圍的大小因取血的時間及是否聯合用藥而異。游離(非結合)的藥物濃度通常占總血藥濃度的6%-15%。當血藥濃度高於治療範圍時，不良反應出現的機率增大。
丙戊酸鈉的藥效(或治療效果)並不完全與總的或游離(非結合)態藥物濃度相關。

貯藏

低於30℃密閉保存。請遠離兒童放置。

包裝

玻璃瓶裝300ml/瓶/盒。

有效期

三年。