《下調分子伴侶Mortalin表達與逆轉卵巢癌耐藥相關性的研究》是依託復旦大學，由楊玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：下調分子伴侶Mortalin表達與逆轉卵巢癌耐藥相關性的研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊玲
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
分子伴侶Mortalin在許多腫瘤組織中均呈上調錶達，並且過表達Mortalin能增加乳腺癌細胞的惡性程度，可能與其抗凋亡的特性有關，詳細機制有待於進一步探討。而下調Mortalin將導致細胞增殖能力的喪失、衰老和細胞死亡。Wadhwa通過Northern Blot檢測了八例卵巢癌標本，其中有三例呈上調錶達，而Mortalin與卵巢癌耐藥間的關係尚未見報導。本課題組先前的研究發現Mortalin在人卵巢癌耐藥細胞系2780/cis中的mRNA和蛋白表達水平均明顯高於人卵巢癌細胞A2780。本課題旨在通過小干擾RNA（siRNA）下調Mortalin表達後，體內、外觀察其對卵巢癌細胞侵襲力及耐藥的影響，並尋找可能的分子機制（主要是與凋亡、抑癌基因P53及促存活Raf/Mek/Erk、PI3K/Akt信號通路間的關係）。從而探討通過干預Mortalin表達作為分子靶向治療卵巢癌的可能性
結題摘要
卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤。以鉑類為主的聯合化療提高了卵巢癌患者的總體反應率、臨床緩解率和中位生存期，然而隨之而來的多藥耐藥是大多數卵巢癌患者化療失敗、預後不良的主要原因。Mortalin，又名Grp75/mthsp70，是Hsp70分子伴侶家族成員之一，具有多種功能包括線粒體輸入、胞內運輸及調控細胞增殖和分化。本課題首先檢測了含有176例卵巢癌標本的組織晶片和不同特性卵巢癌細胞株中Mortalin 的表達情況，分析後發現Mortalin上調錶達可能和卵巢癌的發生、發展及耐藥有一定的相關性。隨後通過上、下調Mortalin表達，檢測了不同卵巢癌細胞株增殖、遷移及侵襲的變化，結果證實Mortalin上調錶達與卵巢癌細胞的發生、發展有關。進一步的機制探討，發現Mortalin通過調控周期蛋白促進細胞周期G1/S的轉換參與卵巢癌細胞的生長；且Raf-1/MEK/ERK1/2、JNK信號通路和PARP、C-myc蛋白參與其中。選取人卵巢癌細胞株A2780和人順鉑耐藥卵巢癌細胞株A2780/cis進行Mortalin與卵巢癌耐藥相關性的研究。體外細胞增殖、克隆形成實驗及體內裸鼠移植瘤模型實驗結果顯示，抑制Mortalin表達可以逆轉卵巢癌耐藥，增加其對順鉑等化療藥物的敏感性。進一步的研究顯示，抑制Mortalin表達能顯著促進順鉑誘導的卵巢癌細胞凋亡。該過程與抑制Mortalin表達增加順鉑誘導的線粒體膜電位崩解、細胞色素c釋放增多、p53核轉位增加及Akt和Erk1/2磷酸化水平降低有關。綜上所述，Mortalin上調錶達與卵巢癌的發生、發展及耐藥有關，抑制Mortalin表達能增加卵巢癌細胞對順鉑等化療藥物的敏感性，進而逆轉耐藥。本課題首次證實了Mortalin上調錶達與卵巢癌細胞發生、發展及耐藥的關係，並對可能的機制進行了深入探討，從而提出Mortalin可以作為卵巢癌治療新的靶點。
