《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》是杭州康恩貝製藥有限公司和浙江現代中藥與天然藥物研究院有限公司於2009年12月24日申請的專利，該專利的申請號為2009101556451，公布號為CN102106841A，授權公布日為2011年6月29日，發明人是王如偉、徐春玲、夏亞君、葉劍鋒、陸振宇、徐秀卉。
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》涉及一種鹽酸坦洛新製劑其及製備方法，所述製劑含有鹽酸坦洛新和卵磷脂，其組分和重量百分比組成為：鹽酸坦洛新0.1-2％、卵磷脂0.5-5％、填充劑55-80％、緩釋骨架劑10-30％、黏合骨架劑1-10％。該發明製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑，在體內更快速吸收，起效更快速，克服了飲食對鹽酸坦洛新吸收的影響，而且服用更為方便，適合人群更加廣泛。
2016年12月7日，《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法
- 公布號：CN102106841A
- 授權日：2011年6月29日
- 申請號：2009101556451
- 申請日：2009年12月24日
- 申請人：杭州康恩貝製藥有限公司、浙江現代中藥與天然藥物研究院有限公司
- 地址：浙江省杭州市濱江區長河街道濱康路568號
- 發明人：王如偉、徐春玲、夏亞君、葉劍鋒、陸振宇、徐秀卉
- Int.Cl.：A61K9/52(2006.01)I、A61K31/18(2006.01)I、A61K47/24(2006.01)I、A61P13/08(2006.01)I
- 代理機構：浙江杭州金通專利事務所有限公司
- 代理人：吳巧玲
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
鹽酸坦洛新化學名稱：（R）（-）5-{2-[[2-（2-乙氧苯基）乙醚基]胺基]-2-甲基}-乙基-2-甲氧基苯磺醯胺鹽酸鹽，分子式：C20H28N2O5S·HCl。
鹽酸坦洛新是新型a1受體阻滯劑，可選擇性地阻斷膀胱頸、前列腺腺體及被膜的平滑肌a1受體，降低平滑肌張力，降低下尿路阻力，從而改善因前列腺肥大引起的排尿障礙。動物實驗證明，坦洛新可選擇性地阻斷大鼠、兔的腎上腺素a1受體。其作用比哌唑嗪強12-22倍，比酚妥拉明強45-140倍。對人及動物尿道、膀胱和前列腺的a1受體阻斷作用，比哌唑嗪強2.2-98倍，比酚妥拉明強40-320倍。麻醉犬研究顯示，鹽酸坦洛新可明顯降低前列腺部位的壓力，但對麻醉大鼠節律性膀胱收縮及膀胱內壓力無明顯影響。
鹽酸坦洛新可用於治療前列腺增生所致的異常排尿症狀，如尿頻、夜尿增多、排尿困難等。由於該品是通過改善尿道、膀胱頸及前列腺部位平滑肌功能而達到治療目的，並非縮小增生腺體，故適用於輕、中度患者及未導致嚴重排尿障礙者。
鹽酸坦洛新緩釋膠囊口服製劑最早由日本山之內製藥公司開發，商品名為哈樂，在中國國內外廣泛套用，1996年進入中國市場。中國國內該口服劑型規格為0.2毫克/粒，用於治療BPH的症狀，飯後口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0.2毫克時，6.8小時後血藥濃度達高峰，半衰期為10.0小時。
由於鹽酸坦洛新緩釋製劑吸收較慢，血藥濃度達峰時間較長，同時坦洛新口服也容易受飲食的影響，特別是高脂飲食可影響坦洛新的吸引。為加快坦洛新的吸引，截至2009年12月，中國國內外都已開發了鹽酸坦洛新的口崩製劑，但口崩製劑需1日口服3次，而治療前列腺增生需要長期用藥，這樣也給患者用藥帶來不便。
發明內容
專利目的
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》的任務是克服2009年12月前鹽酸坦洛新緩釋劑缺陷，提供了一種新的鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑，使其能在體內更快速吸收，同時也克服了飲食對鹽酸坦洛新吸收的影響。
技術方案
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》製劑中羥丙甲纖維素同時起緩釋與黏合作用。
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》涉及的鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑，其製備方法包括下列步驟：
（1）製備空白小丸：將填充劑澱粉、糊精、蔗糖採用離心包衣造粒法製備空白小丸，大小在18-26目之間；
（2）製備含鹽酸坦洛新藥物的緩釋小丸：a.將活性藥物鹽酸坦洛新與卵磷脂溶於50％的乙醇溶液中，充分混均後加入緩釋骨架劑，混勻，得到藥物緩釋骨架溶液；b.取黏合骨架劑用適量水全部溶解，製成黏合骨架劑溶液；c.將步驟（1）製備的空白小丸置於流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空氣乾燥，噴一層黏合骨架劑溶液，通熱空氣乾燥；重複上述操作，直至上藥完全；
（3）製備緩釋膠囊：將步驟（2）製備的含藥緩釋小丸裝入膠囊，即製得鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑。
改善效果
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》在2009年12月前鹽酸坦洛新緩釋劑中加入卵磷脂，卵磷脂與鹽酸坦洛新混合後，可與鹽酸坦洛新包合，形成包合物，而由於卵磷脂兼具水溶性及油溶性，可加速已釋放鹽酸坦洛新的吸收，同時其脂溶性也減少了飲食對鹽酸坦洛新吸引的影響，使得鹽酸坦洛新在飲食後服用吸收基本不受影響。
照釋放度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XD第一法）和人體生物利用度試驗表明，《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑，前期釋放速度快，能更快速起效，克服了飲食對鹽酸坦洛新吸收的影響，而且服用更為方便，適合人群更加廣泛。
技術領域
《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》涉及一種口服的化學藥物緩釋製劑，具體涉及一種鹽酸坦洛新緩釋膠囊及其製備方法。
權利要求
1.一種鹽酸坦洛新製劑特徵是所述製劑含有鹽酸坦洛新和卵磷脂，所述製劑的組分和重量百分比為：鹽酸坦洛新0.08-2％、卵磷脂0.5-5％、填充劑55-80％、緩釋骨架劑10-30％、黏合骨架劑1-10％；所說的填充劑為糊精、澱粉和蔗糖的混合物；所說的緩釋骨架劑為高分子的水不溶性聚合物，選自羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素的一種或幾種；所說的黏合骨架劑選用羥丙甲纖維素、聚乙二醇中的一種或兩種。
2.根據權利要求1所述的鹽酸坦洛新製劑的製備方法，其特徵是，製備鹽酸坦洛新製劑經過下述步驟：
（1）製備空白小丸：將填充劑澱粉、糊精、蔗糖採用離心包衣造粒法製備空白小丸；
（2）製備含藥緩釋小丸：a.將活性藥物鹽酸坦洛新與卵磷脂溶於50％的乙醇溶液中，充分混均後加入緩釋骨架劑，得到藥物緩釋骨架溶液；b.取黏合骨架劑溶於適量水中，製成黏合骨架劑溶液；c.將步驟（1）製備的空白小丸置於流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空氣幾分鐘乾燥，噴一層黏合骨架劑溶液，通熱空氣幾分鐘乾燥；重複上述操作，直至上藥完全；
（3）製備緩釋膠囊：將步驟（2）製備的含藥緩釋小丸裝入膠囊，即製得鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑。
實施方式
- 實施例1：鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑的製備
配方：鹽酸坦洛新0.2克、卵磷脂2克、蔗糖62.5克、澱粉43.75克、糊精18.75克、羥丙甲纖維素60克、聚丙烯酸樹脂20克、聚乙二醇60000.7克。
製備方法：
I、空白小丸的製備
取處方量蔗糖、澱粉、糊精，混合，進入至離心包衣造粒機內，用離心包衣造粒法，2009年12月前技術和工藝參數，製備空白小丸，大小在18-26目之間；。
II、緩釋小丸的製備
a.將處方量鹽酸坦洛新與卵磷脂溶於50％的乙醇溶液中，充分混均後加入處方量聚丙烯酸樹脂、適量的羥丙甲纖維素，得藥物緩釋骨架溶液，備用。
b.將處方量聚乙二醇6000和剩餘的羥丙甲纖維素溶於水中，製成黏合骨架劑溶液，備用。
c.然後將步驟I製備的空白小丸置於流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空氣乾燥，然後再噴一層黏合骨架劑溶液，再通熱空氣乾燥；重複上述操作，直至上藥完全。
III、緩釋膠囊製備
將步驟II製備的緩釋小丸裝入膠囊，用微丸自動膠囊充填機，即得鹽酸坦洛新緩釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦洛新0.2毫克。
- 實施例2：鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑的製備
配方：鹽酸坦洛新0.4克、卵磷脂5克、蔗糖72.5克、澱粉51.75克、糊精21.75克、羥丙甲纖維素50克、醋酸纖維素24克、聚丙烯酸樹脂24克、聚乙二醇60001克。
製備方法：
I、空白小丸的製備
按實施例1中空白小丸的製備方法進行製備
II、緩釋小丸的製備
a.將處方量鹽酸坦洛新與卵磷脂溶於50％的適量乙醇溶液中，充分混均後加入處方量的醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂和適量的羥丙甲纖維素，得藥物緩釋骨架溶液，備用。
b.將處方量聚乙二醇6000、剩餘的羥丙甲纖維素溶於適量水中，製成黏合骨架劑溶液，備用。
c.然後將步驟I製備的空白小丸置於流化床中，噴一層藥物緩釋骨架溶液，通熱空氣乾燥，然後噴一層黏合骨架劑溶液，再通熱空氣乾燥；重複上述操作，直至上藥完全。
III、緩釋膠囊製備
將步驟II製備的緩釋小丸裝入膠囊，用微丸自動膠囊充填機，即得鹽酸坦洛新緩釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦洛新0.4毫克。
- 實施例3：鹽酸坦洛新緩釋膠囊製劑的製備
配方：鹽酸坦洛新1克、卵磷脂4克、蔗糖80克、澱粉48克、糊精25克、羥丙甲纖維素70克、聚丙烯酸樹脂25克、聚乙二醇60002克。
製備方法：按實施例1方法製備得鹽酸坦洛新緩釋膠囊，每粒緩釋膠囊含鹽酸坦洛新1毫克。
- 實施例4
取實施例1製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊，照釋放度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XD第一法），用溶出度測定法第三法裝置，以鹽酸緩衝液250毫升作為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。計算每粒在不同時間的釋放度。並與日本山之內製藥株式會社生產的鹽酸坦洛新緩釋膠囊哈樂批號KO25NO1（分裝批號010507A）進行對比試驗，結果見表1。
樣品 | 釋放度（%） | |||||
1小時 | 2小時 | 3小時 | 5小時 | 8小時 | 10小時 | |
哈樂膠囊（KO25NO1） | 3.33 | 8.69 | 41.07 | 75.29 | 90.44 | 96.04 |
實施例1 | 9.47 | 22.76 | 52.00 | 76.20 | 89.87 | 95.98 |
由表1可見，實施例1所製備鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊相比，5小時之前釋放明顯快於哈樂膠囊（KO25NO1），8小時後基本一致。
- 實施例5
將實施例1所製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊進行釋放度的均一性試驗，試驗結果見表2。
樣品序號 | 釋放度（%） | ||||
1小時 | 2小時 | 3小時 | 5小時 | 8小時 | |
1.00 | 9.87 | 22.16 | 52.43 | 77.05 | 90.12 |
2.00 | 8.76 | 21.85 | 52.30 | 76.27 | 87.21 |
3.00 | 10.56 | 23.84 | 51.51 | 73.17 | 91.23 |
4.00 | 9.66 | 23.23 | 52.17 | 78.51 | 89.56 |
5.00 | 8.89 | 21.52 | 51.32 | 77.66 | 90.26 |
6.00 | 9.10 | 23.96 | 52.27 | 74.54 | 90.84 |
 | 9.47 | 22.76 | 52.00 | 76.20 | 89.87 |
SD | 0.69 | 1.05 | 0.46 | 2.01 | 1.43 |
RSD | 0.07 | 0.05 | 0.01 | 0.03 | 0.02 |
說明按《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》方法所製備的鹽酸鹽酸坦洛新緩釋膠囊釋放度均勻。
- 實施例6
實施例1製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊（批號KO25NO1）的人體生物利用度試驗。
三名受試者於早晨7:00服用實施例1製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊（批號KO25NO1），其中二名受試者分別空腹服用實施例1製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊（批號KO25NO1），另一名受試者餐後服用實施例1製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊，服藥後1、2、3、4、6、8、10h各採血6mL於肝素試管中，分離血漿後測定其中坦洛新的濃度，結果如下表3：
表3《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》鹽酸坦洛新緩釋膠囊與哈樂膠囊（批號KO25NO1）人體生物利用度比較
樣品序號 | 血藥濃度（納克/毫升） | |||||
1小時 | 2小時 | 3小時 | 5小時 | 8小時 | 10小時 | |
哈樂膠囊（KO25NO1） | 0.96 | 1.81 | 4.62 | 5.29 | 6.32 | 4.49 |
實施例1（空腹） | 1.30 | 3.45 | 5.89 | 6.12 | 5.76 | 4.21 |
實施例1（餐後） | 1.24 | 3.61 | 5.45 | 5.98 | 4.99 | 4.23 |
從人體生物利用度看，《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊吸收明顯快於常規的鹽酸坦洛新緩釋膠囊，而且基本不受飲食影響。結論：該發明製備的鹽酸坦洛新緩釋膠囊能更快速起效，而且服用更為方便，適合人群更加廣泛。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種鹽酸坦洛新製劑及其製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
